随着2023年上半年MNC成绩单的陆续发布，全球“药王”之争落下帷幕，默沙东K药（Keytruda，帕博利珠单抗）超越艾伯维的修美乐（Humira，阿达木单抗），正式成为新晋“药王”。

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       图片来源：各公司财报

       不过在群雄逐鹿的时代，守护“药王”的宝座并不容易。这不，跨国药企（MNC）与国内Biotech纷纷对K药发起头对头挑战。

       近日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了PD-1/CTLA-4双抗（MEDI5752）+化疗联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床，以K药+化疗标准疗法为对照组，试验对象为PD-L1低表达的NSCLC患者。

       图片来源：Clinicaltrials.gov

       「MEDI5752 vs. Keytruda双抗能否后来居上？」

       K药即默沙东研发的一款PD-1人源化单克隆抗体，于2014年9月获FDA批准上市；2018年7月，K药在中国获批上市。凭借在肺癌领域的一系列临床研究，K药在全球市场势如破竹，尤其在NSCLC治疗方面，K药已经是当之无愧的一线治疗标准方案。

       而且K药一边快速布局大适应症中的不同靶点，一边守住各市场愿意为其买单的“小众”患者群体。2020-2023年H1，K药销售额均实现了超20%的增长，目前覆盖将近40项适应症。

       不过，K药也在遭到后来者的围攻。

       MEDI5752

       MEDI5752是阿斯利康采用DuetMab技术构建的一款PD-1/CTLA-4双抗，可同时靶向PD-1和CTLA-4，并优先结合PD-1+活化T细胞中的CTLA-4，从而在保证安全性的前提下产生更多的T细胞。

       另外，MEDI5752是一种由CTLA-4单抗Tremelimumab与一种PD-1单抗组合而成的单价双抗，相比二价双抗不会引起受体同二聚化，靶向性更强。MEDI5752的Fc结构域经过改造以携带L234F、L235E和P331S突变，旨在消除抗体的ADCC等效应。

DuetMab技术平台的原理

来源：MAbs

       临床前研究表明，MEDI5752更特异性地集中于肿瘤组织，同时具有协同抗肿瘤效应。同时，MEDI5752的分子设计表明可以更好地规避CTLA-4抗体的相关副作用。

       在2022 ESMO会议上公布的MEDI5752一线治疗非鳞状NSCLC患者的Ib/II期研究结果表明，MEDI5752+化疗组的客观缓解率（ORR）为50.0%，中位无进展生存期（mPFS）为15.1个月；帕博利珠单抗+化疗（P+C）组的ORR为47.6%，mPFS为8.9个月。

       目前，MEDI5752在中国布局的适应症为晚期肝胆管癌，胃或食管胃结合部腺癌。

       图片来源：CANCER DISCOV

       此次MEDI5752在III期临床研究中与K药头对头，选择了PD-L1低表达NSCLC患者为切入点。从目前披露数据来看，MEDI5752或能在与K药的头对头挑战中成功。

       「多款后来者“头对头”狙击K药」

       作为大癌种，一直以来，肺癌都是“兵家必争之地”，因此除了MEDI5752外，还有一众联合疗法、双抗等新一代疗法展开与K药的“头对头”研究，试图抢占一席之地。

       信迪利单抗 vs. K药

       信迪利单抗是信达生物和礼来合作开发的一款创新PD-1抑制剂。作为一款IgG4单克隆抗体，信迪利单抗能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。信迪利单抗在中国已获批7项适应症，涵盖复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤以及非鳞状NSCLC的一线治疗、鳞状NSCLC的一线治疗、肝细胞癌的一线治疗、食管鳞癌的一线治疗、胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗、经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。

       2020年1月，信达生物作为首家，启动了头对头K药的临床试验CTONG1901，该研究尝试比较信迪利单抗和K药作为单药方案或者联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。

       在2022年ASCO年会上，信达首次公布了CTONG1901研究数据，在当年的WCLC会议上，数据做了更新。结果显示，信迪利单抗组对比K药组主要终点ORR分别为52.9%vs.32.4%，mPFS分别为8.0个月vs.7.5个月，mOS分别为未达到vs.17.5个月。亚组分析显示，不论是单药还是联合化疗，信迪利单抗与K药具有相似的肿瘤应答、生存获益和安全性。

       Dostarlimab+化疗 vs. K药+化疗

       Dostarlimab（Jemperli）是GSK研发的一款PD-1抑制剂，于2021年4月获FDA加速批准用于治疗错配修复缺陷（dMMR）复发或晚期子宫内膜癌成年患者。

       2022年10月，GSK宣布Dostarlimab联合化疗头对头比较K药联合化疗一线治疗转移性非鳞状NSCLC的II期PERLA试验取得阳性结果，达到ORR主要终点。

       这是一项全球、随机、双盲、非劣效的II期试验，结果显示：Dostarlimab+化疗组和K药+化疗组的ORR为46%vs.37%。mPFS分别为8.8个月（95%CI：6.7-10.4）vs.6.7个月（95%CI：4.9-7.1）（HR=0.70，95%CI：0.50-0.98）。安全性方面，两组的治疗相关不良反应结果相似。

       卡瑞利珠单抗+苹果酸法米替尼 vs. K药

       卡瑞利珠单抗是恒瑞研发的一款PD-1抑制剂，于2019年5月获国家药监局批准上市，目前已经在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤5大瘤种中获批了9个适应症，其中8个适应症已被纳入国家医保目录。

       2021年，恒瑞医药启动了卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼对比K药的全球多中心Ⅲ期临床，旨在“头对头”对标K药，验证一线治疗PD-L1表达阳性的复发或转移性NSCLC的临床疗效。

       苹果酸法米替尼是恒瑞医药研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属于多靶点抗血管生成靶向药，对多种受体酪氨酸激酶如c-Kit、KDR、PDGFR等有很好的抑制活性。

       II期临床研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合法米替尼具有协同增效作用，能够进一步提高PD-L1表达阳性的复发或转移性NSCLC一线治疗的疗效。目前III期研究正在进行中。

       替雷利珠单抗+BGB-A1217 vs. K药

       替雷利珠单抗是百济神州研发的一款PD-1单抗，从进入临床阶段之初便采取全球化开发策略，在多个适应症中开展了广泛的全球临床开发项目。目前，替雷利珠单抗已在35个国家和地区开展20多项注册性床试验。

       2021年，百济神州启动了替雷利珠单抗与TIGIT单抗Ociperlimab（BGB-A1217）联合，头对头K药的国际多中心III期临床试验（AdvanTIG-302研究），适应症为局部晚期、不可切除或转移性NSCLC。试验计划在全球多个国家和地区招募605例PD-L1高表达的一线局部晚期、不可切除或转移性的NSCLC患者，计划在国内入组242例患者。这些患者将随机接受替雷利珠单抗+BGB-A1217、K药或替雷利珠单抗作为单药的治疗。

       已有临床前/临床研究证实替雷利珠单抗+BGB-A1217可发挥较好的协同抗肿瘤作用。AdvanTIG-302研究继续探索和挖掘抗TIGIT抗体和抗PD-1抗体（BGB-A1217+替雷利珠单抗)的双靶点联合用药在一线NSCLC中的作用。

       除以上研究外，还有康方生物的PD-1/VEGF双特异性抗体AK112（Ivonescimab，依沃西单抗）、正大天晴的TQB2450（抗PD-L1抑制剂）+安罗替尼，乐普生物的普特利单抗等均开展了与K药的头对头研究。

       尽管PD-1/L1赛道如今内卷严重，不过依据抗体设计、多样化联合疗法的开发以及新型免疫药物的开发尝试，在这个领域坐拥一席之地仍然可能。无论如何，打铁还需自身硬。谁能走的更远，需要“策略”，更需要实力。期待这些“后来者”能带来更优异的临床疗效。

       参考来源

       1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230509161235124.html.

       2.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.

       3.Socinski MA, Spira A, Paz-Ares L, et al. AdvanTIG-302: Ant-TIGIT monoclonal antibody ociperlimab plus tislelizumab vs pembrolizumab in programmed death ligand 1-selected, previously untreated, Locally advanced, unresectable or metastatic non-small cell lung cancer [EB/OL].ASCO 2021, Abstract TPS9128.

       4.https://www.onclive.com/view/fda-approves-dostarlimab-gxly-for-dmmr-recurrent-or-advanced-solid-tumors.