非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%。手术作为早期NSCLC的主要方式，是目前唯一可以治愈肺癌的手段。但是除IA期患者外，IB-III期NSCLC患者的治愈率并不乐观，很多患者在术后仍然会复发，继而进展为晚期肺癌。围手术期辅助或新辅助治疗对于预防NSCLC术后复发转移具有重要意义。

       当前，三代EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的可手术患者的辅助靶向治疗，已成为临床实践的一部分。但是对于那些驱动基因突变阴性的患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）则可以通过抑制免疫逃逸反应来起到抗肿瘤作用，在临床实践中改善了转移性NSCLC患者的预后。

       随着肿瘤免疫治疗领域"低垂的果实"被摘光，ICIs的新适应症开发迫在眉睫。由于肺癌晚期适应症竞争激烈，因此向肺癌早期的围手术期拓展，成为这一赛道玩家的共同选择。目前进展如何？

       K药：KEYNOTE-671 研究

       在今年的ESMO年会上，默沙东首次发布了III期临床研究KEYNOTE-671 研究的总生存期（OS）结果。KEYNOTE-671旨在评估默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，K药）在围手术期（K药+化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗）用于可切除的Ⅱ期、ⅢA 期和ⅢB期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。

       中位随访36.6个月后，K药联合化疗新辅助治疗后，并在术后单药辅助治疗，可显著改善患者的OS：与对照组相比，不论PD-L1表达结果，K药治疗组患者死亡风险降低 28%（HR 0.72,95% CI 0.56%～0.93%,P=0.00517），且K药组中位OS尚未达到（95% CI NR～NR），3 年 OS 率 71.3%，对照组分别为 52.4 个月（95% CI 45.7个月～NR）和 64.0%。

       KEYNOTE-671的研究结果是改善可手术切除NSCLC患者治疗效果的重要里程碑。与安慰剂相比，以K药为基础的围手术期治疗方案，可显著降低28%的死亡风险。

       今年10月16日，FDA批准了K药用于Ⅱ-ⅢB期 NSCLC 围术期新辅助/辅助免疫治疗的适应症。

       阿替利珠单抗：IMpower-010研究

       罗氏今年初公布了其PD-1产品阿替利珠单抗的IMpower-010研究。这是一项随机、多中心、开放标签的III期研究，旨在比较阿替利珠单抗和最 佳支持治疗（BSC）对辅助化疗后完全切除的IB-IIIA期NSCLC的疗效和安全性。

       结果显示，PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗辅助治疗对比BSC，2年无病生存（DFS）率为74.8% vs 61.0%，3年DFS率为60.0% vs 48.2%，中位随访32.8个月的DFS期显著延长，分别为尚未达到vs 35.3个月（DFS HR 0.66；95%CI：0.50-0.88）。

       IMpower-010作为首 个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的III期临床研究。在自身取得成功的同时，也提示了辅助免疫治疗的巨大临床潜力。目前，阿替利珠单抗在多个国家被批准用于完全切除的、基于铂类化疗的PD-L1 TC≥1% II-IIIA期NSCLC患者的辅助免疫治疗。

       纳武利尤单抗：CheckMate 816研究

       CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期随机对照试验，旨在评价与单用含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC（IB-IIIA期）新辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，与单用化疗相比，可切除NSCLC患者在术前接受3个疗程的纳武利尤单抗联合化疗，可显著改善患者EFS（无事件生存期）获益。

       度伐利尤单抗：AEGEAN 研究

       AEGEAN 研究是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，旨在评估无EGFR及ALK突变的可切除 IIA - IIIB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行"新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗"方案的疗效与安全性。

       结果显示，度伐利尤单抗围术期免疫治疗组达到病理完全缓解（pCR）和EFS双终点，两组pCR率分别为17.2%和4.3%（P=0.000036，95%CI：8.7-17.6），中位EFS分别为未达到（NR）和25.9个月（HR=0.68，P=0.003902，95%CI：0.53-0.88）。

       AEGEAN研究是首 个取得阳性结果的新辅助免疫+化疗，手术之后辅助免疫的III期研究。在研究设计方面，AEGEAN采用了术前4周期度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗后行手术，并在术后行12周期度伐利尤单抗单药辅助治疗，为围术期免疫治疗提供了新思路。这种"夹心式"的治疗方式带来的生存获益，进一步确定了新辅助免疫和辅助免疫带来的获益，同时该治疗方式安全可控，将会给驱动基因阴性患者带来生存获益。

       围手术期的辅助免疫治疗方式，创造性的在手术前和手术后都使用免疫治疗药物，将免疫药物贯穿于手术全程。目前国产药物也陆续开展了围手术期免疫治疗的研究，比如信迪利单抗单药用于早期NSCLC新辅助治疗的安全性良好，且MPR率（主要病理缓解）高达40.5%、pCR率达16.2%，提示信迪利单抗新辅助治疗在可手术切除NSCLC患者中的应用前景。总的来说，早期肺癌"围手术期"的市场前景值得期待。

       参考来源：

       1. Jay M. Lee,et al. Safety of adjuvant atezolizumab after pneumonectomy /bilobectomy in stage II-IIIA non-small cell lung cancer in the randomized phase III IMpower010 trial. J Thorac Cardiovasc Surg.2023 Sep;166(3):655-666.e7.

       2. Felip E, Altorki N K, Zhou C, et al. Atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) in stage II-IIIA NSCLC with high PD-L1 expression: Sub-analysis from the pivotal phase III IMpower010 study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S71-S71.

       3. John V,et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC.2023 AACR.