美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 日前公布的最新版相关指南显示，基于FDA日前的批准，作为硬纤维瘤患者全身治疗选择的γ分泌酶抑制剂Nirogacestat（Ogsiveo），被授予首选的1类推荐。

       Nirogacestat被纳入美国重磅NCCN指南并且1类推荐，成为本药的又一重要里程碑，为临床用药增添新证。

NCCN软组织肉瘤指南（2023-12月发布）；图片来源：NCCN官网

       1.1 Nirogacestat简介

       Nirogacestat于2023年11月27日首次美国获批上市，FDA 此前授予该药用于治疗硬纤维瘤的突破性疗法、快速通道和孤儿药资格。根据FDA新闻稿，该药是第一个被批准用于治疗硬纤维瘤患者的药物。

Nirogacestat结构（二氢溴酸盐），图片来源：FDA批准说明书

       【公司】Spring Works Therapeutics

       【具体适应症】Nirogacestat适用于需要全身治疗的进行性硬纤维瘤成年患者。

       【作用机制】Nirogacestat是一种γ分泌酶抑制剂，可阻止Notch的蛋白水解激活受体。当失调时，Notch可以激活促进肿瘤生长的途径。

       【剂型规格】片剂，50mg

       【用法用量】建议剂量为150mg，每日两次口服，直到疾病进展或不可接受的毒性。

       【国内外注册】2023-11-27美国批准；暂未检索其他国家获批上市记录；中国暂无原研和仿制注册/临床进展。

       1.2 核心临床情况

       Nirogacestat获得FDA批准的主要依据是III期的DeFi (NCT03785964)试验积极结果，该药不仅达到了改善无进展生存期 (PFS) 的主要终点，在次要终点客观缓解率(ORR)和患者报告的结局（PROs）方面也显示出统计学意义和临床意义的改善。

       研究简介：DeFi试验，一个国际、多中心、 在142名患有硬纤维瘤不适合手术的成年患者中进行的随机 (1:1)、双盲、安慰剂对照试验。

       入组及给药方案：患者被随机接受口服150 mg Nirogacestat或安慰剂，每天两次，直到疾病进展或不可接受的毒性。

       研究终点：主要终点是PFS；次要终点包括ORR、PROs等。

       研究结果：有效性方面，Nirogacestat达到了PFS的主要终点，表明与安慰剂相比具有统计显著性改善，疾病进展风险降低了71%。根据RECISTv1.1确认的ORR，治疗组为41%，而安慰剂组为8%；治疗组的完全缓解率为7%，安慰剂组为0%。

Nirogacestat主要疗效结果；图片来源：FDA批准说明书

       安全性方面，nirogacestat耐受性良好，安全性可控。任何级别的不良反应（AEs）在治疗组和安慰剂组安全人群中的发生率为69%对72%。治疗组常见的任何级别不良事件包括腹泻（84%）、恶心 （54%）、疲劳 （51%） 和低磷血症 （42%）；安慰剂组中常见的任何级别不良事件包括恶心（39%）、疲劳（36%）、腹泻（35%）和呕吐（19%）。

       1.3 核心专利情况

       美国橙皮书收录了该产品的12项专利，涉及化合物/晶型、组合物/制剂及用途等技术领域。

Nirogacestat专利情况，图片来源：美国OB

       注：DS代表该产品的专利，一般包括化合物、晶型/盐；DP代表该产品的组合物/制剂专利；U代表该产品的适应症用途。

       进一步查看，该产品核心化合物/晶型专利如下：

Nirogacestat中美核心专利情况，参考来源：OB、欧专局、中国专利局

       作为最核心及壁垒最高的的化合物专利，最迟于2025年8月18日到期，相关企业可参考关注。

       1.4 硬纤维瘤可关注新药

       硬纤维瘤是一种难以治愈的具有局部侵袭性的软组织肿瘤，可导致严重的发病率。具体来说，硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤病、韧带样纤维瘤病、纤维瘤病）是一种源于成纤维细胞的软组织肿瘤，以浸润性生长为主要特征，具有高度复发倾向而无转移行为。疾病主要特点如下：（1）罕见：5-6例/100,0000人/年；（2）好发年龄：30-40岁；（3）发病部位：腹壁、腹腔内、腹外；（4）肿瘤本身病程差异较大；（5）近年来整体治疗方式变化较大。

       硬纤维瘤目前的治疗主要包括随诊观察、手术切除、放疗/化疗治疗以及靶向药物治疗。靶向药物作为近年来的新兴治疗手段，在硬纤维瘤的治疗中也取得了一定的疗效。

硬纤维瘤在研新药情况，参考来源：美国临床试验登记网、公开平台等；图形自制

       BMS-986115是由百时美施贵宝研发的一种小分子药物，是一种γ-分泌酶抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗硬纤维瘤。此前，该药获FDA授予快速通道认定，用于治疗进展性硬纤维瘤。

       Endoxifen是由Jina Pharmaceuticals Inc研发的一种小分子药物，是一种ERs调节剂。目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗躁狂症。该药物的硬纤维瘤正在开展I期试验。

       Tegatrabetan是由艾尔建研发的一种小分子药物，是一种Wnt信号途径抑制剂和CTNNB1抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗肝细胞癌；I期包括硬纤维瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝胚细胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、结直肠癌、卵巢上皮癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、尤因肉瘤和子宫内膜癌。

       1.5 γ分泌酶抑制剂后继者

       Notch信号通路在生物体的早期发育中程序性地操控细胞的命运和组织的分化。γ分泌酶抑制剂，可阻断Notch受体的蛋白水解激活。当失调时，Notch可以激活有助于肿瘤生长的通路。

       随着γ分泌酶结构的解析和在体内功能的研究进展，其作为癌症和阿尔兹海默症的潜在治疗靶点吸引了跨国制药巨头的目光，有多个γ分泌酶抑制剂进入了临床阶段。

       BMS-986115与Nirogacestat同机制同适应症，亦是一种γ-分泌酶抑制剂，用于治疗硬纤维瘤。

       Osugacestat是由百时美施贵宝和葛兰素史克研发的一种小分子γ-分泌酶抑制剂，目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗三阴性乳腺癌和腺样囊性癌。

       BMS-932481是由百时美施贵宝研发的一种一种小分子γ-分泌酶抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床一期，用于治疗阿尔茨海默病。

γ分泌酶抑制剂在研新药情况，参考来源：美国临床试验登记网、公开平台等；图形自制

       Nirogacestat，作为第一个获批上市且目前唯一的硬纤维瘤药物，目前又被纳入重磅NCCN指南1类推荐，为硬纤维瘤患者带来新的治疗希望。无论是治疗同领域还是机制药物，Nirogacestat的进度都遥遥领先同类药物，期待该药后续市场表现和解决未满足的临床需求。

       作者简介：药丸，中国药科大学硕士毕业，具有法律及药学教育背景，拥有法律资格证和专利代理师资格证，致力研究药学和专利，做一颗有价值的药丸。

       参考资源：

       1-NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Soft tissue sarcoma, version 3.2023. 2024-01-12访问；https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/sarcoma-patient.pdf

       2-https://www.onclive.com/view/nccn-adds-nirogacestat-to-guidelines-for-patients-with-soft-tissue-sarcoma

       3-Gounder M, Ratan R, Alcindor T, et al. Nirogacestat, a γ-secretase inhibitor for desmoid tumors. N Engl J Med. 2023;388(10):898-912. doi:10.1056/NEJMoa2210140

       4-硬纤维瘤诊疗的国际专家共识及其解读

       5-γ-分泌酶小分子抑制剂和调节剂的作用机制研究

       6-Nirogacestat获批说明书

       7-Nirogacestat美国OB