2月16日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics宣布，FDA已加速批准其AMTAGVI (lifileucel) 的生物制品许可申请（BLA）。Lifileucel是一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方案，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。这是全球首 款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，可以说是细胞疗法的又一里程碑。

       三十年来首 获突破

       TIL的发现要追溯到20世纪50年代，彼时研究者便已开始探索移植物抗肿瘤反应以及T淋巴细胞在抗肿瘤中的应用。1982年，研究人员首次从小鼠模型中分离出TIL细胞，并证明了TIL在小鼠肿瘤模型中显著的治疗效果。1988年，首次报道了TIL疗法在黑色素瘤患者中的临床试验。

       TIL疗法的全称为"Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy"，即肿瘤浸润淋巴细胞疗法。该疗法是指从患者自身的肿瘤组织中采集并分离出具有特异性识别肿瘤细胞抗原能力的T淋巴细胞，在体外通过白介素-2（IL-2）快速活化和扩增后再回输到患者体内, 实现对肿瘤细胞的杀伤。 此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

       虽然TIL疗法早在1988年就被证明在实体瘤患者中有效，但其最终走向商业化，却历经三十多年。lifileucel的上市，使TIL疗法这一领域，终见曙光。

       此次加速批准使基于lifileucel治疗晚期黑色素瘤患者的II临床试验C-144-01的阳性结果。C-144-01研究入组患者为既往接受过包括PD-1抗体在内≥1次全身治疗的不可切除或转移性黑色素瘤。根据之前公布的试验结果，lifileucel展现持久的临床益处，中位随访时间为27.6个月时，在经过大量预治疗（中位治疗线数：3）的患者中，独立审评委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为31.4%（95% CI：23.5-47.6），其中包含8位患者达完全缓解（CR）与40位患者达部分缓解（PR）。

       国内沙砾生物等积极入局

       国内方面，目前也有多家企业布局TIL疗法，包括沙砾生物、西比曼生物、原启生物等等。

       沙砾生物成立于2019年，专注于TIL创新产品的研发及临床应用。公司建立了三个技术平台作为其TIL产品开发的基石，分别是：高效的T细胞编辑平台StaViral；识别T细胞优化的发现平台ImmuT Finder；专有的TIL扩增技术平台StemTexp。

       基于这三大技术平台，沙砾生物建立了多条TIL产品管线，其TIL疗法GT101已于2022年初获NMPA批准进入临床试验。

       西比曼生物成立于2009年，是一家细胞治疗生物科技公司。在TIL开发方面，西比曼生物从美国国家癌症研究中心（NCI）引进TIL疗法相关专利技术，用于开发、制造和商业化下一代TIL技术。目前公司有2条TIL研发管线：TIL1，临床适应症为非小细胞肺癌；TIL2，临床适应症为实体瘤（胃癌、宫颈癌、头颈癌等）。

       原启生物成立于2015年，公司致力于肿瘤免疫新药的研发。在TIL开发方面，原启生物构建了OriTIL细胞高效扩增稳定可控培养平台，能够有效解决TIL体外扩增难度大，无特异性肿瘤残留检测方法以及制备成本高昂等瓶颈问题。

       原启生物共布局3条TIL管线，分别是：用于骨肉瘤治疗的OriTIL-001、适应症为宫颈癌的OriTIL-002、以及适应症为非小细胞肺癌的OriTIL-003。

       TIL研发面临的挑战

       作为一种高度个性化细胞疗法，TIL疗法在细胞来源、扩增方法等生产方面面临不少挑战。如采用TIL疗法的前提是需要患者能够进行肿瘤切除手术，这样才能在切除的样本中获得足量的TIL。

       在体外扩增阶段，就要大约34天的制备流程。复杂的制备流程，注定TIL疗法价格居高不下，本次获批的Lifileucel在美国定价为51.5万美元。

       在患者输注TIL疗法后，又需要大量注射IL-2来保持输注细胞的活性，以及促进TIL在体内进一步扩增。IL-2的大量使用，会产生全身毒性副作用问题，如感染、细胞因子风暴和血管渗漏综合征等不良反应。

       因此下一代TIL产品的研发方向将是"去IL-2化"。国内君赛生物已开始布局。其GC101就是国内第一个无需高强度清淋预处理，回输后无需注射IL-2的TIL疗法。既往临床数据显示，GC101针对多种类型晚期实体肿瘤的ORR超35%，有3例患者肿瘤完全清除。

       与其它免疫疗法（如CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势，是实体瘤治疗的理想选择，未来可期。

       参考：

       1. https://www.iovance.com/clinical-pipeline/

       2. DunnGP, BruceAT, IkedaH, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape[J]. Nat Immunol, 2002, 3(11):991-998. DOI: 10.1038/ni1102-991.

       3. Kazemi, Mohammad Hossein et al. "Tumor-infiltrating lymphocytes for treatment of solid tumors: It takes two to tango?."