2022年12月1日，国家药典委员会官网再次发布《细胞类制品微生物检查法》公示稿，公示期为1个月，弥补了国内细胞类制品快速微生物替代方法领域的空白。
一、为什么细胞类制品需要微生物快检？
近年来，细胞类制品（如细胞治疗产品）突飞猛进地发展，因其在临床研究中取得的显著疗效而成为学术界和产业界共同关注的焦点，在肿瘤领域（白血病、淋巴瘤等）治疗中展现出显著的治疗效果而成为国内外研究的热点。截至2022年6月底，国家药品监督管理局批准上市的细胞治疗产品有两个，另外国内有多个在研细胞治疗产品进入了关键性临床阶段，不久将来，有望看到细胞治疗产品大规模上市。
国家药品监督管理局批准上市的细胞治疗产品（截至2022年6月底）
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序号 |
药品名称 |
批准上市日期 |
批准文号 |
上市许可持有人 |
适应症 |
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1 |
阿基仑赛 注射液 |
2021-06-22 |
国药准字S20210019 |
复星凯特生物 技术有限公司 |
用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。 |
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2 |
瑞基奥仑赛注射液
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2021-09-01 |
国药准字S20210035
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苏州药明巨诺生物科技有限公司
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用于治疗经过二线或以上全身性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。 |
但该类制品在质量属性和无菌生产工艺上存在诸多特殊性，其个体差异大、产量少、效期短、临床需求紧迫，终产品需要快速放行，笔者梳理了国内对细胞类制品快速无菌检查法都有一定的监管要求。
1) 国家药典委于 2019 年立项了"无菌快速检查法"( 课题编号 2019S11) 国家药品标准提高课题。
2) 《中国药典》2020年版，9201《药品微生物检验替代方法验证指导原则》（三部第684页、四部第494页）明确为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物检验提供指导，微生物实验室出于各种原因，如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。
3) 2021年10月26日，国家药典委员会官网首次公布的《细胞类制品微生物检查法草案拟公示稿》，指出采用现行无菌检查法（通则 1101）无法保证在产品使用前完成放行检查的细胞类制品。采用本法进行产品的微生物放行检查，应在充分考虑制品生产工艺、无菌保障水平、微生物污染风险、使用者获益/风险等因素的基础上，经风险评估后有条件地施行。
4) 2022年5月31日，CDE颁布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中也提到，对于有效期短或样本量小的产品，可考虑采用快速、微量的新型检测方法。
5) 2022年6月28日，全国团体信息平台发布了由上海市食品药品检验研究院、上海药监局上海药品审评核查中心和上海医药行业协会等共同起草的《细胞和基因治疗产品快速无菌检查法的验证技术要求》（T/SHPPA 012-2022）团体标准，2022年07月28日起实施，对细胞和基因治疗产品进行快速无菌检查法的验证技术要求，适用于效期短、批量小，采用现行药典方法无法保证在产品使用前完成放行检查的细胞和基因治疗产品，亦可作为细胞和基因治疗产品临床试验阶段采用快速无菌检查法的执行参考依据，对快速无菌检查法的验证要求做了规定，应至少包括：专属性、检测限、重现性、耐用性，随着创新药品上市，这些快速替代方法将会得到广泛应用。
6) 2022年12月1日，国家药典委员会官网再次发布《细胞类制品微生物检查法》公示稿，公示期为1个月，本次发布的《细胞类制品微生物检查法》为快速微生物检查法，主要适用于效期短、批量小，采用现行无菌检查法（通则1101）无法保证在产品使用前完成放行检查的细胞类制品。
二、为什么叫《细胞类制品微生物检查法》而非《细胞类制品无菌检查法》
中国食品药品检定研究院和上海市食品药品检验研究院微生物专家在文章中指出，《细胞类制品微生物检查法》针对的细胞治疗产品未经最终灭菌工艺处理，也不同于采用无菌生产工艺并进行除菌过滤的品种，并非传统意义上的无菌制品，参考国外药典（EP 通则2.6.27.《细胞制品的微生物检查》、USP1071《用于无菌短效期产品放行的快速微生物检查法-基于风险的方法》）经验，定名为微生物检查法而非无菌检查法。
三、选择检测方法的考量
《中国药典》2020年版，9201《药品微生物检验替代方法验证指导原则》提到，随着微生物学的迅速发展，引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：
①基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；
②直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞计数法、流式细胞计数法等；
③基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。
《细胞类制品微生物检查法》在检测方法选择上，系采用基于商品化全自动微生物培养系统检测方法，通过仪器实时监测微生物生长代谢产生的二氧化碳引起的培养瓶内反应底物的显色或荧光变化信号，或培养瓶顶空压力变化信号，结合目视观察，判定供试品中有无微生物生长，原为临床检测开发，主要用于对血液等体液样本的快速微生物检测，也应用于临床干细胞库检测，该类技术也是欧美药典所推荐。
参考文献
[1] 中国药典委员会官网、中国药品标准杂志等
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