减肥的风，伴随着春节档电影《热辣滚烫》的热映，在新年刮得更加猛烈。

       GLP-1类减肥药热度持续

       甲辰龙年第一个交易日，CRO公司博济医药开盘迅速走高，并获"20cm"涨停；多支与减肥药主题相关的概念股，包括常山药业、金凯生科、翰宇药业、华森制药等涨幅均超过10%。

       消息面上，博济医药发布公告表示，与江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司签订《技术服务（委托）合同》，诺泰生物委托博济医药提供"司美格鲁肽注射液"临床研究服务，即负责监查完成"司美格鲁肽注射液"用于治疗2型糖尿病、肥胖患者的临床疗效和安全性研究，合同总金额为1.1亿元（含税）。

       博济医药成立于2002年，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械、保健品研发与生产全流程一站式外包服务的企业（CRO+CDMO）。在此次签订司美格鲁肽订单前，公司曾为客户提供过利拉鲁肽原料药及注射液的技术研发服务。

       过去一年，减肥药带来的可观收入有目共睹。诺和诺德的明星产品司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂），2023年三种规格品牌的产品总销售额达到约212亿美元，居于全球畅销创新药第二，是新药王Keytruda的有力竞争者。其中，用于减重的司美格鲁肽注射液Wegovy收入约45.57亿美元，同比大增407%。

       礼来的替尔泊肽（GLP-1/GIP双重受体激动剂），去年总销售额为53.39亿美元，同比大增970%。其中在去年11月才获批的减肥药Zepbound（替尔泊肽减重品牌）销售额已达到1.76亿美元。摩根士丹利预测，礼来有望凭借正在试验中的口服GLP-1药物Orforglipron，成为首家市值达到1万亿美元的生物制药公司。

       另据摩根士丹利的估算，到2030年，减肥药物的市场规模将超过540亿美元，有望成为全球市场规模最大的药品。

       GLP-1作为如今最大的产业风口之一，财富效应显著，自然吸引了大批药企布局，未来竞争必然激烈。为了寻求差异化，构筑竞争壁垒，药企们也在探索新的靶点。

       减肥药的泼天富贵轮到NLRP3？

       2月14日，一家名为NodThera的公司在期刊上发表了一篇研究文章，表明其NLRP3小分子抑制剂NT-0796与NT-0249，可逆转小鼠的饮食诱发肥胖（DIO）和炎症，与司美格鲁肽相比，减肥效果相当。

       NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）是一种炎症小体，作为炎症反应的核心组成部分，其控制着IL-1β和IL-18的激活，在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。

       NLRP3炎症小体主要发现于骨髓细胞，此外也发现于少突胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞等。同时发现NLRP3炎症小体与多种疾病的发生发展密切相关，包括关节炎、动脉粥样硬化、2型糖尿病、肥胖、慢性肾病、痛风 、炎症性肠病、帕金森病、阿尔茨海默病等。通过靶向NLRP3，过度活跃的免疫反应可以得到抑制。

       本次发布的研究显示，NT-0796和NT-0249在小鼠模型中具有逆转DIO的能力。该研究将NLRP3抑制剂与司美格鲁肽以及热量限制的减重效果进行比较。显示三种治疗方法导致DIO小鼠体内脂肪显著减少的效果相当，而且NLRP3抑制剂减少了与疾病相关的心血管炎症生物标志物，如纤维蛋白原、PCSK9等，表明NLRP3抑制剂具有进一步降低肥胖者心血管风险的潜力。

       而且将具脑渗透性的NLRP3抑制剂与GLP-1受体激动剂联用时，可产生更好的减重效果，并且在停止GLP-1受体激动剂治疗后，通过服用NLPR3抑制剂可维持体重稳定，从而防止体重反弹。

       NLRP3潜力巨大，诺和诺德早有布局

       NodThera成立于2016年，总部位于英国。NodThera自成立以来，主要聚焦于炎性体相关机制进行新药开发，用于炎症和神经炎性疾病的治疗。公司通过高度分化的下一代新方法构建了NLRP3抑制剂的在研产品管线。

       2018 年，诺和诺德旗下Novo Ventures和风险投资公司5AM Ventures等投资公司，帮助NodThera 筹集了约9500万美元的资金，用于 NLRP3抑制剂研发。

       2022年，诺和诺德宣布以7亿美元与Ventus Therapeutics达成许可协议，引进Ventus Therapeutics的一款NLRP3抑制剂VENT-01，用于开发非酒精性脂肪性肝炎和慢性肾病。

       Ventus Therapeutics是一家运用蛋白质组学信息指导制药的Biotech。除了VENT-01外，Ventus Therapeutics的另一款口服脑渗透性NLRP3抑制剂VENT-02已开展I期临床试验。

       2023年，Ventus Therapeutics被提名为年度生物技术猛公司（Fierce Biotech's 2023 Fierce 15）榜单。

       在过去几年里，NLRP3的研究已吸引了多家公司的目光，诺和诺德早已发现了NLRP3靶点的潜力。未来诺和诺德会把NLRP3当作下一个GLP-1开发吗？我们拭目以待。

       主要参考资料：

       1、https://www.nodthera.com/news/nodthera-publishes-preclinical-data-demonstrating-reversal-of-obesity-and-inflammation-with-clinical-stage-brain-penetrant-nlrp3-inflammasome-inhibitors/.

       2、UK startup NodThera banks a $40M round with plans to conquer a closely-studied inflammatory target.

       3、Novo Nordisk Sinks $70M Cash into Ventus' NLRP3 Inhibitor.