去年10月，默沙东单方终止科伦博泰向其授予的一项临床前ADC资产独家许可，及一项临床前ADC资产独家选择权，不免让人感觉到曾经羡煞旁人的“科默”之恋出现了些许裂痕。

       近日，科伦博泰发布公告称，其授予默沙东在中国以外地区开发、制造及商业化独家权利的SKB264，截至目前，合作方默沙东已启动3项关键3期临床试验，触发临床里程碑付款7500万美元，科伦博泰已收到部分付款，预计不久将收到余下款项。

       图片来源：科伦博泰公告

       合作项目的推进，为降温的“科默”之恋带来一丝反转。

       默沙东的小心思

       科伦博泰2022年与默沙东先后订立三项许可及合作协议，开发其用于癌症治疗的多达9项ADC资产，其中一项开发多达7项临床前ADC资产的合作，是截至当时中国药企获得最大的生物制药对外许可交易，一时间，让“科默”之恋成为药圈内的一段佳话。

       日本ADC插足。与默沙东退货时间高度重合的是，2023年10月，默沙东与第一三共达成一项220亿美元的合作，而合作内容正是3款ADC药物，分别为Patritumab（MK-1022）、Ifinatamab（MK-2400）和Raludotatug（MK-5909）。

       默沙东在布局ADC领域时非常看中科伦博泰，与其达成的9项ADC资产合作中的7项为临床前ADC资产，采取一次性打包合作方式，而就在合作协议达成后的不久，默沙东就搭线了第一三共，且退货了科伦博泰的2项目临床前ADC资产，总有点被第三者插足的味道。

       值得注意的是，默沙东为了7项临床前ADC资产，一次支付科伦博泰1.75亿美元不可退还首付款，而默沙东宁可亏损部分首付款，也要退货，到底是人傻钱多，还是另有所图。

       默沙东的小心思。默沙东人用药品虽涉及肿瘤、疫苗、心血管、神经学、糖尿病等多个领域，但肿瘤领域为其业绩最重要支柱，2023年，其肿瘤产品收入为276亿美元，占人用药品总收入（535.83亿美元）的51.51%。

       值得注意的是，虽然5款肿瘤产品收入较2022年均有所增长，但一枝独秀的格局至今未能改变，Keytruda在2023年收入250.11亿美元，占肿瘤产品总收入之比由2022年的90.18%微增至2023年的90.62%。

       图片来源：默沙东2023年Q4财报

       Keytruda为默沙东带来2023年度“药王”荣誉的同时，也为其今后埋下了隐患，随着一项关键专利在2028年到期，终究会步入老“药王”Humira的后尘，默沙东不得不未雨绸缪，在寻求新的接力产品之外，最直接有效的方式就是延长Keytruda的市场寿命。

       2023年4月，美国FDA加速批准ADC药物Padcev联合Keytruda治疗不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者；2023年12月，美国FDA又完全批准联用方案用于一线治疗la/mUC成人患者，1+1大于2的效果，让默沙东对ADC寄予厚望，除了能稳住Keytruda未来市场，还能收获重磅ADC药物。

       为了不将鸡蛋放在一个篮子里，默沙东处处撒网，已推进临床阶段的6款ADC药物，靶点均不一样，其中，MK-1022、MK-2400和MK-5909是向第一三共引进；MK-2870、MK-1200和MK-3120是向科伦博泰引进。

       图片来源：默沙东官网

       默沙东的心思已经很明了，既然靶向NECTIN4的Padcev与Keytruda的联用已得以验证，那么就可能有更多靶点的ADC药物能与PD-1/L1药物兼容，所以就有了“脚踏”第一三共的合作。

       两强争艳，谁更胜一筹

       第一三共和科伦博泰的ADC管线能同时得到默沙东的青睐，都有其“过人”之处，相比而言，第一三共在ADC领域的成就确实要早于科伦博泰，其在2019年12月就获批上市了首 个ADC药物Enhertu，而科伦博泰作为ADC领域的新秀，也不甘示弱。

       后来者疗效居上。2023年2月，Enhertu在国内获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性（HER2+BC）成人乳腺癌患者，此前，罗氏的赫赛莱也在国内获批用于治疗HER2+BC，是国家药监局批准的首 款ADC药物。

       科伦博泰的A166，作为和Enhertu与赫赛莱有着相同靶点（HER2）的ADC药物，在晚期HER2+BC适应症上的疗效潜在更优，据1期研究数据显示，4.8mg/kg剂量组的ORR为73.9%。此外，在既往接受过大量治疗的晚期HER2+BC患者体循环中表现出相对Enhertu与赫赛莱的差异化安全性，在非头对头交叉试验比较中，血液、胃肠道及肺毒性发生率较低，有可能扩大对药物不良反应具有不同易感性的晚期HER2+BC患者的治疗选择。

       图片来源：科伦博泰招股书

       此外，最被默沙东看中的SKB264（MK-2870），在疗效上同样有潜在最 佳优势。全球首 款且唯一获批的靶向TROP2的ADC药物是吉利德的Trodelvy，而第一三共产品管线中也有一款同靶点ADC产品DS-1062，据公开的非头对头临床数据显示，SKB264较Trodelvy及DS-1062，在多种肿瘤类型上表现出更好的ORR。

       图片来源：科伦博泰招股书

       SKB264用于治疗既往至少接受2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者的上市申请，已在2023年12月获国家药监局受理，此前被国家药监局授予突破性疗法认定，且被纳入优先评审程序。

       当然，并不能仅以自家之长与他家之短比较，毕竟第一三共已有ADC药物获批上市，且在其他多个靶点ADC药物研发进展上也领先于科伦博泰。

       管线灵活性更强。第一三共一直专注于ADC药物研发，其现有管线及未来发展战略上，都集中在ADC领域。

       图片来源：第一三共官网

       相反，科伦博泰的管线产品更为丰富且灵活，除了ADC外，还有免疫疗法及靶向疗法的多个产品，在适应症方面，除了肿瘤癌症外，还有类风湿性关节炎、斑秃、哮喘、血栓栓塞性疾病等。

       图片来源：科伦博泰2023半年报

       A167作为一款PD-L1单抗，其价值已超过PD-L1本身的价值，因为科伦博泰有着与默沙东等MNC一样的“慧眼”，采取ADC和PD-L1联合开发的战略，早已开展了A167与SKB264联用的临床试验，据一项在中国开展的2期临床试验初步结果显示，A167联合SKB264治疗晚期TNBC患者的ORR达85.7%，目前，科伦博泰正在进行A167与SKB264联合一线治疗晚期NSCLC和晚期TNBC的临床试验。

       此外，科伦博泰管线中还有一款PD-L1/CTLA4双靶点药物SKB337，产品布局的多样性，让科伦博泰除了可能收获重磅ADC药物外，还能有机会享有MNC追逐“1+1大于2”市场风向红利。

       不少临床前ADC资产待“解锁”，科伦博泰还有较多的临床前ADC药物未公开，其中与默沙东还有合作关系的5项临床前ADC资产中，已有1项被默沙东推向临床，应该就是默沙东ADC管线中靶向NECTIN4的MK-3120，另外还有4项合作的临床前ADC资产未公开，“科默”之恋到底能修成什么样的正果值得期待。

       值得一提的是，科伦博泰的肿瘤癌症领域非ADC产品实力也不可小觑，管线中的新一代选择性RET抑制剂A400，具有克服第一代SRI耐药的潜力，2023年11月获美国FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性实体瘤。

       而非肿瘤产品也可圈可点，据非对头临床数据显示，A223用于治疗中重度RA患者，2mg剂量组实现ACR20为63.6%，ACR50为39.4%，而礼来的同类产品Olumiant，是国内截至2023年6月批准的唯一中重度RA口服特定疾病疗法，接受4mg（中国中重度RA患者批准剂量）实现ACR20为53.4，ACR50为25%。

       小结

       新药研发反转的故事比比皆是，而科伦博泰在走向国际化ADC的道路上的一次反转，让其再次成为ADC领域的焦点，临床前ADC资产是否有更多的正向反转，值得期待。