2023年如同白驹过隙一般倏尔成为历史，医药领域在过去的一年经历了一派“长安回望绣成堆，山顶千门次第开”的快速发展。随着2024年的到来，医药领域又迎来了新的阶段。

       这是一个充满挑战与机遇的时刻，科技不断演进，医学创新蓬勃发展，每一年都可能带来令人瞩目的医疗进展。在这个充满未知的起点，我们怀揣着对医药领域的猜测，期待看到新的治疗方法、创新药物和市场动态的涌现。

       新的一年，医学科技和医药产业将路向何方？

       01

       猜想1：谁能撼动诺和礼来减肥药地位？

       诺和诺德与礼来的Wegovy和Zepbound恐怕属于2023年出镜率最高的药物。

       随着GLP-1市场“春风得意马蹄疾”地朝向人们预计的1000亿美元奔现，渴望“一日看尽长安花”的制药公司必定大有人在。在这个“满城尽带黄金甲”的市场内，想要分得一块大蛋糕，就需要挑战诺和与礼来“我花开后百花杀”的垄断局面。目前市场面上的GLP-1药物，包括dulaglutide,exenatide,liraglutide,Lixisenatide,semaglutide和tirzeptide。真正在减肥药领域能够占据一席之地的，除了少量的Saxenda（liraglutide）之外，主要是Wegovy（Semaglutide）和Zepbound（Tirzepatide）的天下。

       在试图重新划分减肥药势力范围的后浪中，比较被人们看好的制药公司包括辉瑞、安进和勃林格殷格翰等大型制药公司，以及西兰制药和Kallyope等小型生物制药和技术公司。为了撼动Wegovy和Zepbound的市场地位，这些后来者就需要开发出比semaglutide和tirzepatide更具优势的减肥药产品，至少是在某一领域能够展现出具有价值的优势来。

       从减重量的角度来看，semaglutide和tirzepatide似乎并没有给竞争对手留下太多百尺竿头更进一步的空间，他们20%左右的减重率已经逼近减肥手术的成绩了。所以要在挑战这两款GLP-1多肽（tirzepatide属于GLP-1/GIP双受体共激动剂）的“譬如北辰”般的地位，要么在减重率上更上一层楼，要么就只能另辟蹊径了。

       给药方式是一条重要途径。Zepbound和Wegovy都是通过皮下注射给药的，但口服药才是未来减肥药的方向。诺和诺德的口服GLP-1药Rybelsus同样使用semaglutide作为活性物质，但使用了SNAC渗透增强剂。尽管它开创了GLP-1多肽口服给药的先河，但这款口服药的生物利用度仍然极低（小于1%），对于这种需要一定剂量才能达到减肥效果的药物来说，有可能会造成高昂的成本。

       所以从长远来看，开发高效的小分子GLP-1药物将是撼动Wegovy和Zepbound更有力的策略。辉瑞的两款“glipron”小分子GLP-1药物在2023年发展不顺。Lotiglipron的试验因为副作用问题在6月底戛然而止；另一款被寄以厚望的danuglipron在5个月后也遭遇滑铁卢，其每天两次给药的临床试验因为减肥数据相形见绌，辉瑞决定不再进入3期研究，而是转向每日一次的临床试验。目前在小分子口服GLP-1减肥药开发中，最有希望的除了此前蒙尘的辉瑞danuglipron之外，礼来的资产orforglipron也被业内人士高度关注。

       另一条挑战Wegovy和Zepbound的途径是提高药物的耐受性，降低GLP-1药物常见的恶心、呕吐和肠胃不适的副反应，以及胰腺炎和肠梗阻等更加严重的不良事件，提高患者依从度。

       第三条道路希望最大，但也最险峻。就是开发出不同药理学的减肥药物，革命性地解决GLP-1药物停药后体重反弹的“阿喀琉斯之踵”。GLP-1减肥过程会泥沙俱下地将肌肉等宝贵的“瘦体重”一并带走。这种玉石俱焚的减肥方法也是GLP-1面临的诟病之一。针对此问题，Biohaven等公司目前正在探索另一类减肥药物：肌生长抑制素抑制剂（myostatin inhibitor）。他们的管线资产taldefgrobep alfa可以帮助人们减肥并增强瘦肉组织。礼来斥资近20亿美元收购Versanis Bio，表现出他们对于未来减肥药发展趋势的未雨绸缪。Versanis Bio公司的主要资产包括激活素受体阻滞剂bimagrumab，其与礼来产品tirzepatide的组合疗法，针对肥胖、心血管疾病、代谢疾病患者的创新治疗有着很大的开发潜力。

       随着最近研发投资的激增，许多潜在的竞争对手可能很快就会达到关键的中期和后期试验里程碑，这些里程碑决定了他们的药物是否有效并有商业机会。随着时间的推移，肥胖药领域最有可能发生“天翻地覆慨而慷”的变化。

       很多制药巨头，包括罗氏在内，并不遮掩自己me-too和me-better策略。继去年年底同意以高达31亿美元收购Carmot Therapeutics Inc.后，罗氏在肥胖市场的行动尚未结束。这家瑞士制药巨头1月9日在摩根大通医疗保健会议表示，他们正在寻找更多生物技术合作伙伴，以挑战诺和诺德和礼来对于肥胖症领域的统治地位。罗氏正在寻找调整新陈代谢的新方法，并且可能与收购的Carmot资产组成联合疗法。

       尽管许多公司都在试图打入热门的减肥市场，但罗氏是少数几家具有规模和全球影响力的竞争者之一，能够承担得起大规模昂贵的试验。营销肥胖药物也比癌症等其他领域更复杂，因为制药商需要与初级保健医生打交道，而不是与几个专门的治疗中心互动。罗氏也是首批开发GLP-1类药物的制药公司之一，但在十多年前，由于患者因恶心等副作用退出研究，罗氏的GLP-1药物停止了开发。此番前度刘郎今又来，罗氏抱定了打入肥胖症市场的决心。

       02

       猜想2：默沙东和BMS主导的癌症免疫疗法，未来谁主沉浮？

       如同礼来与诺和诺德在GLP1-市场的龙虎 斗一般，默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo十年来一直主导着癌症治疗话题。两家制药公司最快将于2028年在美国结束其专利保护，这将促使两家制药巨头探索“既寿永昌”的续血沿寿途径，例如联合疗法与制剂调整。

       除了守成之外，制药商们也在努力寻找新的发展空间。研究人员一直在努力开发像Keytruda和Opdivo那样能够激发针对肿瘤细胞的免疫攻击的后续药物。2023年在药企并购中大出风头的抗体药物偶联物（ADC）代表着肿瘤药物未来的一个方向。2023年，以辉瑞430亿美元收购Seagen为代表的大型交易，是制药巨头开发这种靶向疗法的一个再明确不过的风向标。直接向肿瘤细胞提供辐射的放射 性药物（radiopharmaceuticals）也吸引了大量投资。

       2023年四款双特异性抗体药物的上市也是此类药物扶摇直上的一个明显信号。双特异性抗体可以帮助免疫细胞发现并摧毁肿瘤细胞，已被证明可以成功治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等血癌。尽管仍在前列腺癌和肺癌方面进行测试，但它们在实体瘤方面取得的成功较少。今后能否在实体瘤领域取得更大的突破，将决定着它们的上限到底会有多高。

       路漫漫其修远兮的癌症疫苗终于也将修成正果。Moderna、BioNTech等公司采用的mRNA技术可用于创建个性化治疗，刺激对患者肿瘤细胞的免疫反应。Moderna与默沙东合作的黑色素瘤和肺癌疫苗3期试验的关键数据可能会在未来几年内公布。

       03

       猜想3：《降低通货膨胀法案》福兮祸兮？

       汝之蜜糖，彼之砒 霜。在美国政府受累于沉重的医疗财政负担而出台法律正本清源的同时，医药行业却如临大敌，甚至不惜诉诸法律挑战政府。

       《降低通货膨胀法案》或许是2024年制药商面临的最大挑战。业内人士估计，2024年正式开启的Medicare与制药商关于选中药物的价格谈判，可能会令某些药物接受最大60%的降价幅度。这在“天下攘攘，皆为利往”的制药行业中可谓影响巨大。从2026年开始，降价后的药物价格将会影响这些重磅炸 弹药物的收入，也许会挫伤投资者对于药物研发的热情。即使对那些没有被网罗进Medicare价格谈判计划中的十种首批药物来说，这种“于我心有戚戚焉”的震慑感还是会令制药巨头们（那些对Medicare计划造成巨大财政负担的药物）“不得开心颜”。

       因为随着时间的推移，价格谈判的这张大网将越发纵横捭阖，视万药为刍狗。从2029年开始，每年将有多达20种新药被添加到谈判清单中。不甘坐以待毙的六家制药商选择起诉政府，要求阻止该法案生效。随着Medicare今年9月1日公布前10种药物“改土归流”后的“最高公平价格”战果，这些诉讼的进展将受到行业的密切关注。

       04

       猜想4：阿尔茨海默病疗法争议

       2021年Aduhelm的上市引发的巨大争议至今仍然绕梁三日，余音未消。Leqembi去年再次以清除β-amyloid作为临床终点而获批。

       Aduhelm是2021年中期批准的阿尔茨海默病药物，原本应该是一款重磅炸 弹。作为几十年来第一个新的阿尔茨海默病治疗方法，它最初被认为可能成为减缓该疾病的重要工具，但从一开始就有很多人将其视为皇帝的新衣。由于对这款药物疗效的巨大怀疑，以及开发商百健为Aduhelm设定的奔放价格，Aduhelm似乎很不受待见。著名的治疗中心拒绝采用它，而Medicare对它的承保也是有条件的。千夫所指下，百健几乎将Aduhelm撤出了市场。

       虽然与Aduhelm“同出而异名”，但人们对于新上市的Leqembi期望更高。卫材和百健开发的这款阿尔茨海默病单抗药物从临床数据来看显然超越Aduhelm，得到FDA的全面批准。在近期的摩根大通医疗保健会议上，百健CEO Chris Viehbacher指出，在更有利的医疗保险覆盖下，Leqembi的市场占有率出现不断上升的迹象。

       在虎踞龙蟠今胜昔的阿尔茨海默病疗法领域，礼来的donanemab今年很可能获得FDA的批准，与Leqembi展开直接的竞争。FDA目前正在审查donanemab，应该很快就会做出批准决定。分析师认为donanemab更有效，可能会很快攫取相当可观的市场份额。

       但Leqembi和donanemab都是针对清除β-淀粉样蛋白作为药理而开发，其疗效需要以β-淀粉样蛋白的测试数据作为准则，而不是直接反应在阿尔茨海默病人的认知能力的改善上。而且这类药物主要是针对轻症患者开发的。更重要的是，它们在严重不良反应问题上仍然存在显著风险，donanemab就是因为去年在此问题上收到了FDA的CRL而延迟获批的。神经科医生在开具这些药物处方时无疑会面临着一些压力。

       礼来CEO David Ricks在摩根大通医疗保健会议上呼吁医疗保健系统要敢于为阿尔茨海默病患者开具处方，而不是选择无为而治。2024年Leqembi的销售业绩和随访疗效，以及donanemab在获批之后的表现，将是阿尔茨海默病疗法能否摆脱皇帝的新衣，“仰天大笑出门去，我辈岂是蓬蒿人”的关键。

       05

       猜想5：复杂药物的制造能力，未来的核心竞争力

       药物的模态在随着药物开发的一日千里而不断扩展，从最初的小分子，到后来的蛋白质，再到“苟日新，日日新”的各种先进疗法，药物复杂性的进化正在“以梦为马”般地不断前进。

       新型疗法的日新月异带来了药物制造方面的挑战。遗传学革命催生了可以沉默基因的药物，以及可以传递基因的疗法。蛋白质药物早已不是人们想象的上限，细胞越来越普遍地成为某些癌症和遗传性疾病的医学“单位”。制药商也逐渐熟练地将抗体与放射 性同位素或化学毒素偶联，就像组装乐高玩具一样缀合起来，令这两种模态的结构各司其职、协同作战，攻克肿瘤并避免脱靶效应。双特异性抗体在去年的成功，以四款药物获得FDA批准为标志，同样将药物模态的复杂性递增一步。诺华等一些公司已将其作为核心战略。近年来，许多规模最大的交易都是受到诸如基因治疗、RNA、CAR-T、放射 性药物或抗体药物偶联物等资产而推动实现的。

       对于药物制造报以“我不想知道我是怎么来的”的制药公司来说，制造能力也将成为他们的核心竞争力之一。尤其是在诺和诺德的semaglutide去年因为供应链问题而自断一臂的教训下，制药公司重拾对于药物生产过程的重视。这些创新正在从生物技术公司流入生物制药公司，成为企业核心能力的组成部分。将这些新药带给患者并不是一件容易的事。制造基因和细胞疗法需要大规模生产工程病毒和核酸以及定制供应链，放射 性药物需要稳定的医用同位素来源，这些都是摆在制造过程道路上的挑战。

       能够在制造业不受羁绊的公司才是真正可以“万类霜天竞自由”的。没有可靠稳定的制造业，后面的商业链条都无异于水中月。例如CAR-T cell，百时美施贵宝长期以来受困于多发性骨髓瘤治疗药物的产能而无法真正地享受“五花马、千金裘”带给他们的快乐。只有将这些复杂的细胞疗法的生产能力牢牢把握，制药公司才能真正掌握自己的命脉，心无旁骛地开启自己资产最大的盈利功能。