4月3日，益普生（Ipsen）和Sutro Biopharma共同宣布，两家公司就Sutro的在研抗体偶联药物（ADC）STRO-003达成总额高达9亿美元的全球独家许可协议。STRO-003将成为Ipsen旗下产品组合中的首 个ADC候选药物。

       STRO-003是一款下一代ROR1靶向ADC，该ADC利用Sutro的位点特异性技术生成带有exatecan有效载荷的高度稳定偶联物。STRO-003在实体瘤和血液恶性肿瘤的临床前实验中显示出强大的单药疗效和差异化安全性，具有成为“best-in-class”药物的潜力。

       根据协议条款，益普生将负责STRO-003临床1期试验的准备，包括提交IND申请，以及所有后续临床开发和全球商业化活动。Sutro有资格获得高达9亿美元的潜在预付款、开发、监管和商业里程碑付款，其中包括约9000万美元的近期付款，具体取决于该药物成功开发和商业化情形。

       ROR1：抗肿瘤潜力新靶点

       ROR1，全称为受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1），是ROR受体家族中的跨膜蛋白。近年来，ROR1因其在多种恶性肿瘤中的高表达特性，已成为生物医药领域的研究热点，被认为是具有广谱抗癌潜力的新药靶点。

       ROR1在人体正常组织中的表达相对较低或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中却呈现高度表达。如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等，这种在肿瘤高表达、在健康细胞低表达的特点使ROR1成为了极具吸引力的药物研发目标。ROR1与配体Wnt5a结合后，能够介导非经典Wnt信号通路的信号传递，进而在促进肿瘤的生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面发挥重要作用。

       默沙东、BI和基石重金入场ROR1 ADC

       西南证券研报预计，一旦ROR1 ADC成药，市场空间有望达数百亿美元，这一庞大的市场规模自然吸引了不少MNC的目光。2020年10月、11月、12月，短短三个月时间内，基石药业、默沙东和勃林格殷格翰三者分别斥重资收购了三款ROR1 ADC，基石药业以1000万美元预付款及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费引进韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物CS5001；默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBio，后者的核心管线是一款名为zilovertamab vedotin的ROR1 ADC药物；勃林格殷格翰斥资11.8亿欧元收购NBE-Therapeutics，重点在于获得后者一款名为NBE-002的ROR1 ADC。目前全球仅有此三款ROR1 ADC进入临床阶段。

       zilovertamab vedotin（MK-2104）由靶向ROR1的单克隆抗体与化疗药物MMAE连接组成。MK-2140的抗体与癌细胞上的ROR1结合后，能够释放MMAE来破坏癌细胞。在人类血液恶性肿瘤和实体瘤小鼠模型中，VLS-101显示出强大的抗肿瘤活性。此前，FDA已授予VLS-101治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的孤儿药资格和快速通道资格。

       在2021年欧洲临床肿瘤年会（ESMO 2021）上，一项MK-2140治疗淋巴系统恶性肿瘤患者的1期、首次人体剂量递增研究结果公布。数据显示，候选药物在15名套细胞淋巴瘤患者中的7名中诱导了肿瘤客观缓解，客观缓解率（ORR）为47%，其中4名部分缓解，3名完全缓解。在5名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，3名达到客观缓解（ORR为60%），其中1名部分缓解，2名完全缓解。在其他肿瘤类型的患者中未观察到ORR。

       在2023 ASCO上，默沙东披露了MK-2140治疗末线DLBCL的2期开放标签，waveLINE-004研究数据，结果显示，经MK-2140治疗后，患者的ORR为30%（6/20），包括2例CR和4例PR。总的来说，zilovertamab vedotin在末线血液瘤上展现出一定的治疗潜力。

       图片来源：e路新干线

       根据Clinicaltrials.gov官网显示，MK-2140目前正在全球开展多项B细胞淋巴瘤的临床研究，其中，针对复发性或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）适应症的2/3期多中心、开放标签、随机、阳性对照研究（NCT05139017）已经于2021年12月启动，预估初步完成时间为2025年12月，是目前进展最快的ROR1 ADC。2021年11月，MK-2140临床申请获中国国家药监局受理，这是国内首 款申报临床的ROR1 ADC。

       图片来源：默沙东官网

       NBE-002是一种靶向ROR1 的ADC，它是通过一个不可切割的连接子，将蒽环类化合物PNU-159682与ROR1抗体进行定点、酶促偶联而成。在几种肿瘤和肉瘤亚型的免疫缺陷、ROR1表达低/中/高PDX模型中，评估了NBE-002的直接抗肿瘤活性，其对三阴乳腺癌的抗肿瘤作用最显著，剂量低至0.033 mpk。目前，NBE-002处于1/2期，适应症为三阴性乳腺癌，但勃林格殷格翰似乎已停止该药物的研发，NBE-002已不在其官网披露的研发管线中。

       CS5001是一款ROR1的人源单克隆抗体构成的ADC。通过定向偶联技术，CS5001结合了特有的β-葡萄糖苷酸连接子和吡咯并苯二氮卓类（PBD）前毒素二聚体。CS5001具有许多差异化特征，包括专有的位点特异性偶联、肿瘤选择性可切割连接子和前药技术，已在套细胞淋巴瘤和三阴乳腺癌异种移植模型中，已显示出其同类最优潜力。其1期临床试验已完成七个剂量水平的评估，并在多种恶性血液及实体肿瘤中观察到令人鼓舞的安全性、稳定性、以及抗肿瘤活性，更多的1期临床数据预计于今年上半年在国际学术会议中披露。2022 年 5 月， NMPA批准了CS5001的临床试验申请，拟开发用于治疗晚期恶性血液肿瘤和实体瘤。

       除以上三款处于临床阶段的ROR1 ADC外，还有诸多临床前的ADC也展现出潜力，如此次益普生高价引入的STRO-003在非小细胞肺癌和乳腺癌临床前模型中显示出了抗肿瘤活性，预计将在近期提交IND申请，再如Immunome曾在不久之前的JPM上亮相，该公司的核心管线IM-1021为一款ROR1 ADC，预计2025年一季度申报IND。

       图片来源：氨基观察

       结语

       ROR1 是非常有潜力且值得关注的靶点，原因并非 ROR1 靶点本身的抗肿瘤作用，而是它在肿瘤细胞中高度表达而在成人健康组织中表达量很低的特点，这种靶点是最 理想的 ADC 类药物靶点。庞大的患者人群、高肿瘤特异性的靶点以及治疗的空缺，更赋予了ROR1 ADC极大的想象空间。目前来看，ROR1 ADC在末线血液肿瘤和三阴乳腺癌展现出良好的治疗效果。期待更多ROR1 ADC拿出强有力的临床数据，在实体瘤和血液肿瘤治疗上实现重大突破。