近日，阿斯利康在国内药品临床试验登记与信息公示平台网站上注册了旗下AZD0901（CMG901）二线或二线以上治疗晚期或转移性胃癌的III期临床试验。

       AZD0901是一款靶向Claudin18.2的ADC产品。2023年2月，阿斯利康通过与康诺亚生物/乐普生物达成一项超11亿美元的全球独家授权协议，获得 AZD0901的全球研发、制造和商业化权利。

       Claudin18.2作为一个热门靶点，仅国内企业就有近60款涵盖Claudin18.2靶点的临床管线产品，药物形式包括了单抗、双抗、三抗、CAR-T和ADC等。随着ADC赛道的爆火，业界再一次对Claudin18.2 ADC产品充满期待。

       Claudin18.2作用机制

       Claudins（紧密连接蛋白）是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白。Claudins蛋白家族共有24个成员，其中Claudin18是目前研究最为深入的一个成员，其主要在胃癌组织中高表达。

       Claudin18包括Claudin18.1 和 Claudin18.2 两种亚型。正常情况下，Claudin18.2主要在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达。但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白会遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来。在70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞表面，都能检测到Claudin18.2蛋白的存在。

       因此对于胃癌和胰腺癌患者来说，Claudin18.2是一个极为理想的打击靶点。尤其在胃癌领域，Claudin18.2成为近年继HER2之后的另一个明星靶点，被给予厚望。

       Claudin18.2 ADC研究进展

       在Claudin18.2 ADC研究领域，中国药企是中坚力量。这是因为Claudin18.2的主要市场在胃癌和胰腺癌，这两个癌种在海外都属于小病种，因此未受到海外药企重视。胃癌在中国属于大癌种，而且治疗手段有限，因此能够吸引中国药企的目光。国内除康诺亚/乐普生物外，礼新医药、信达生物、石药集团等均有布局。

       国内II期及以上在研Claudin18.2 ADC（根据公开资料整理）

       AZD0901（CMG901）由抗Claudin18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。在I期临床试验中，AZD0901在2.2mg/kg队列的客观缓解率（ORR）为42%，93例Claudin18.2阳性胃及胃食管结合部腺癌患者中，中位无进展生存期（mPFS）为4.76个月。

       此次阿斯利康启动的是一项多中心、开放性、申办方盲态、随机III期研究，旨在表达Claudin 18.2的晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的成人受试者中比较AZD0901单药与研究者选择的方案作为二线或二线以上治疗。该研究拟在国际范围内入组625名受试者，中国入组200名受试者。

       礼新医药的Claudin18.2ADC药物LM-302于今年3月11日进入III期临床阶段。LM-302由Claudin18.2特异性抗体、可裂解连接子以及MMAE组成。在临床前研究中，LM-302已显示出良好的安全性及体内外活性，尤其在Claudin18.2低表达的肿瘤模型中显示出超过对照抗体的良好药效。

       2022年5月4日，礼新医药授权Turning Point Therapeutics （已被BMS收购）LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益。根据协议，Turning Point未来将支付礼新医药总金额超过10亿美元。

       目前，LM-302处于治疗Claudin18.2阳性晚期消化道肿瘤的III期临床阶段。

       IBI343是信达生物研发的一款Claudin 18.2 ADC。在临床前试验中，IBI343在Claudin 18.2低表达和高表达的荷瘤药理学模型中均展现出了良好抗肿瘤活性，同时在临床前模型中整体安全性可控。

       今年2月5日，信达生物启动了IBI343单药治疗既往接受过治疗的Claudin 18.2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的III期G-HOPE-001研究，试验拟纳入450名患者。

       针对Claudin 18.2靶点，目前国内外竞争已经十分激烈。国内在研企业就有约119款涵盖Claudin 18.2靶点的临床管线产品，药物形式多样。其中ADC产品的项目约16个，以上三款产品进展较为靠前，已进入III期临床阶段，其余均在I/II期阶段。未来哪款产品最 先脱颖而出，时间会给出答案。

       参考来源：

       1.Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270

       2.https://www.lanovamedicines.com/

       3.clinicaltrials.gov