劲方医药宣布公司自主研发的KRAS G12C抑制剂GFH925单药疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验许可，可针对KRAS G12C突变型难治、转移性结直肠癌患者开展一项多中心、开放标签、随机对照III期试验。这是第一个临床获批的KRAS G12C抑制剂单药治疗结直肠癌III期试验，GFH925也是国内第一个获得晚期结直肠癌突破性疗法认定的KRAS G12C抑制剂。目前GFH925治疗晚期非小细胞肺癌的新药上市申请已在国内受理，并获得NDA优先审评资格、突破性疗法认定。

       此项试验（GFH925X0301）将入组既往经两线或以上系统性治疗失败、或对末次治疗不耐受的难治、转移性结直肠癌患者，旨在比较GFH925单药与标准治疗的有效性、安全性/耐受性差异。依据在2023年ESMO Asia（欧洲肿瘤内科学会亚洲年会）发布的两项I期试验汇总分析，GFH925单药治疗晚期结直肠癌展现了明确的有效性，客观缓解率和中位无进展生存期均优于同类单药疗法、且接近同类靶向药及EGFR单抗的联合疗法。

       据世卫组织GLOBOCAN报告显示，2022年全球范围内结直肠癌新发及死亡病例在所有癌种患者中占比均超过9%，总病例数超190万、死亡人数超90万。结直肠癌人群中KRAS突变型患者占比约40%，G12C突变型占比则仅次于非小细胞肺癌。目前标准一线及二线治疗主要基于化疗药物氟尿嘧啶与奥沙利铂或伊立替康联用，或联合抗EGFR单抗（RAS野生型患者）、抗血管生成单抗等。

       在发生肝、肺或腹膜转移的结直肠癌患者中，KRAS突变型患者常表现为晚期、低分化、远处转移、生存率往往较低。相较于肺癌等瘤种，曾接受抗PD-1单抗等免疫检查点抑制剂疗法的结直肠癌患者比例较低，后线靶向治疗有望呈现更好的安全性；此外，前线接受EGFR抑制剂治疗会促发部分患者产生KRAS G12C在内的继发性突变，因此结直肠癌后线治疗存在巨大的未满足临床需求，也显示了KRAS抑制剂应用于后线患者的市场空间。

       关于GFH925与RAS蛋白

       GFH925单药疗法治疗晚期结直肠癌的两项I期临床数据于2023年登陆ESMO Asia年会壁报，600 mg BID剂量组患者确认的客观缓解率为45.8%、疾病控制率为89.6%、中位无进展生存期为7.6月。目前GFH925新药上市申请已获得国家药品监督管理局药品审评中心受理并纳入优先审评，同时获得两项突破性疗法认定，治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者、及至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌患者。

       RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变；其突变发生率大于ALK、RET、TRK基因突变总和。

       作为一款高效口服新分子实体化合物，GFH925通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了GFH925对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。