上一篇文章我们主要介绍了美国生物类似药的进展情况，相较于美国对生物类似药监管的严格和谨慎以及全球几个主要市场地区（如日本、韩国、澳大利亚、加拿大、拉美等）生物类似药的发展情况，欧盟对生物类似药监管体系的建设进展可以说是最快的，欧盟一直以来都是制定生物类似药监管要求的领导者：欧盟是全世界最早制定生物类似药监管政策的组织，EMA早在2004年就发布了《生物类似药指南》（草案），2005年《生物类似产品指南》（CHMP/47/04）正式生效，这是世界上第一部用于生物类似药研发与评价的指导原则，其中对生物类似药研发的首要环节参比药品的选择作了规定：参比药品必须经过欧盟批准；任何情况下应提供所选择参比药品的明确的科学证明，并特别注意其关键参数和质量属性；注册文件的三大块（质量、安全、有效性）必须使用相同的参比药品。

       2006年6月EMA颁布了《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的药物可比性指导原则：质量问题》和《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的药物可比性指导原则：非临床和临床问题》，加上之前颁布的《生物类似产品指南》，这三部指导原则构成了欧盟对于生物类似药研发和评价的总体指导原则，强调了科学验证生物类似药与参照药之间的生物相似性，主要包括质量、非临床研究和临床研究3个部分。此后欧盟又针对不同具体品种，如粒细胞激活刺激因子、胰岛素、人生长激素、小分子肝素、重组干扰素、促红细胞生成素、促卵泡激素、单克隆抗体等，先后出台了具体的生物类似药指导原则。陆续发布了《含单克隆抗体生物类似产品指导性原则：非临床和临床问题》、《单克隆抗体的免疫原性评估指南：用于体内临床》等等。

       截至目前，共有13类40个品种的生物类似药获得了EMA的批准（详见表1）。欧盟获批的类似药一开始主要是生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等，2013年欧盟首个单克隆抗体类生物类似药英夫利昔单抗获批后，近几年阿达木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗以及贝伐珠单抗等单抗品种不断获批，目前全球生物类似药研发也普遍集中在这几种专利已经或即将过期的大品种单抗上，单抗药生物类似药也将成为未来几年医药行业获批和放量的主要大品种。

       表1 欧盟批准的生物类似药

       生长激素（Somatropin）

       2006年4月，EMA 批准了2个重组人生长激素的生物类似药，分别是山德士的Omnitrope和BioPartners GmbH的Valtropin（已撤销），适应证为生长激素缺乏症。该药物是采用DNA技术手段合成，用于儿童和成人，主要治疗由于缺乏生长激素而导致的身材矮小等症状，同时也对身体处理蛋白质、脂肪和碳水化合物的能力造成影响。这是EMA批准的第一个真正意义的生物类似药，具有重要的里程碑意义。

       重组人促红细胞生成素

       重组人促红细胞生成素依泊汀α（Ｅpoetin alfa)最早由安进公司研发，后授权Janssen-Cilag公司进行合作开发销售，1989年6月获丹麦药监局批准上市。促红细胞生成素作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化，从而增加红细胞的数量。该药物的适应证为成人和儿童慢性肾功能衰竭贫血和非髓性恶性肿瘤接受化疗性贫血。依泊汀α和依泊汀ζ(Epoetin zeta)都是由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生的重组人促红细胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研药依泊汀α的生物等效物，两者氨基酸序列相同，但糖型有微小差别。研究表明，依泊汀ζ与依泊汀α皮下注射给药在临床疗效方面相当，两者可以互换。

       2007年8月28日，EMA批准了3个依泊汀α的生物类似药，分别是山德士的Binocrit、Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co.KG的Abseamed，以及Hexal AG的Epoetin Alfa Hexal，适应证为成人和儿童慢性肾功能衰竭贫血、非髓性恶性肿瘤接受化疗性贫血。

       2007年12月18日EMA批准了2个依泊汀ζ的生物类似药，分别是Stada公司的Silapo和Hospira公司的Retacrit。

       重组人粒细胞刺激因子

       重组人粒细胞刺激因子非格司亭（Filgrastim)最早由安进公司研发，分别于1991年2月和1991年3月获得美国食品药品管理局（FDA）和英国药监局的批准上市。重组人粒细胞刺激因子通过与髓系造血祖细胞及粒细胞细胞表面受体结合，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞的增殖、分化和成熟，从而提高外周中性粒细胞的数量及活性。该药用于治疗5种情况的中性粒细胞减少适应证：接受骨髓抑制剂化疗的患者、接受诱导或巩固化疗的急性髓性白血病患者、接受骨髓移植的癌症患者、接受自体外周血干细胞采集和治疗的患者以及患有严重的慢性粒细胞减少的患者。

       EMA共批准了9个非格司亭生物类似药，按照批准的先后顺序,分别是梯瓦制药的Tevagrastim、Ratiopharm GmbH的Ratiograstim、AbZ-Pharma GmbH的Biograstim、Ratiopharm GmbH的Filgrastim ratiopharm（已撤消）、山德士的Zarzio、Hexal AG的Filgrastim Hexa、Hospira UK Ltd的Nivestim、Apotex Europe BV的Grastofil和Accord Healthcare Ltd的Accofil。。

       重组人促卵泡素

       重组人促卵泡素α (Follitropin alfa)最早由Merck公司研发，分别于1995年10月和1997年9月获得EMA和FDA批准。促卵泡素α与黄体生成素统称促性腺激素，具有促进卵泡发育成熟的作用，与黄体生成素一起促进雌激素分泌。该药物用于克罗米芬治疗无反应的无排卵者及用于辅助生殖技术超促排卵。

       EMA在2013年9月和2014年3月批准了2个促卵泡素α的生物类似药，分别是梯瓦制药的Ovaleap和Finox Biotech AG的Bemfola。

       甘精胰岛素

       甘精胰岛素（Insulin Glargine)是一种人胰岛素类似物，最早由Sanofi-aventis公司研发，也是首个长效胰岛素类似物，分别于2000年6月和2006年4月获EMA和FDA批准上市，适应证为需要胰岛素治疗的糖尿病。甘精胰岛素通过与细胞表面胰岛素受体结合，从而发挥调节糖代谢作用。其为酸性溶液，呈完全溶解状态，在中性pH条件下溶解度较低，注入皮下组织后形成微细沉积物，可以持续释放，从而发挥长效降血糖作用。

       2014年9月9日，EMA批准了Eli Lilly公司的甘精胰岛素的生物类似药Abasaglar(以前称Abasria)，这也是EMA批准的首个胰岛素类生物类似药,2017年1月24日, EMA批准了MSD公司旗下用于治疗糖尿病的Lusduna（insulin glargine）.

       英夫利昔单抗

       英夫利昔单抗(Infliximab)是一种抗肿瘤坏死因子α（TNFα）的单克隆抗体药物，由Janssen公司研发，分别于1998年8月和1999年8月获得FDA和EMA批准上市。该药能与TNFα结合，并中和TNFα的生理活性而发挥抗炎作用，用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病。

       截至目前，EMA共批准了3个英夫利昔单抗的生物类似药。其中，Hospira公司（Pfizer公司收购）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima于2013年9月10日获批上市。实际上，这一生物类似药为两个公司合作开发，在Hospira公司的商品名为Inflectra，在Celltrion公司的商品名为Remsima。该品种是EMA批准的首个单克隆抗体类生物类似药。2016年5月26日，Samsung公司的英夫利昔单抗的生物类似药Flixabi获批上市。

       依那西普

       依那西普（Etanercept）是重组人TNF受体和人IgG-Fc的融合蛋白药物，最早由安进公司研发，分别于1998年11月和2000年2月获FDA和EMA批准上市。该药物通过中和TNFα的体内活性而发挥抗炎作用，用于类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和强制性脊柱炎共5种适应证的治疗。

       2016年1月，EMA批准了Samsung公司的依那西普的生物类似药Benepali，该品种也是EMA批准的首个结构与功能均比较复杂的融合蛋白类生物类似药。2017年6月23日, 瑞士制药巨头诺华（Novartis）旗下仿制药单元山德士开发的依那西普生物仿制药Erelzi（biosimilar etanercept）获欧盟委员会（EC）批准，用于安进超级重磅产品Enbrel的全部适应症，包括：类风湿性关节炎（RA）、斑块型银屑病（plaque psoriasis）、银屑病关节炎（PsA）、中轴型脊柱关节炎（强直性脊柱炎[AS]和非放射学[放射学阴性]中轴型脊柱关节炎）、幼年特发性关节炎（JIA）及儿科斑块型银屑病。

       特立帕肽

       特立帕肽是一种合成的多肽激素，为人甲状旁腺素PTH 的1-34 氨基酸片段，该片段是含有84 个氨基酸的内源性甲状旁腺素PTH 具有生物活性的N-末端区域。特立帕肽刺激骨形成和骨吸收，可减少绝经后妇女骨折的发生率，用于原发性骨质疏松及性腺功能减退性骨质疏松、绝经后骨质疏松。特立帕肽原研为礼来，2003年获EMA批准上市.

       2017年1月,EMA批准了两个特立帕肽的生物类似药,分别是STADA Arzneimittel公司旗下的Movymia（含有teriparatide）和Gedeon Richter公司旗下的 Terrosa（含有teriparatide），用于治疗骨质疏松。

       利妥昔单抗

       利妥昔单抗原研药企为罗氏,该药是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的单克隆抗体,1997年和1998年6月分别在美国与欧盟获批上市。

       2017年2月17日，欧盟委员会批准了 Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Truxima（利妥昔单抗生物类似药）在欧盟用于参比药物利妥昔单抗所有的适应证。它是全球首个获批用于肿瘤适应证的单克隆抗体生物类似药，主要用于大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽肿病等癌症的治疗。

       截止目前,EMA共批准了6个利妥昔单抗的生物类似药，其它5个分别为山德士的Riximyo和Rixathon，以及Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Blitzima、Rituzena (以前称为Tuxella)和Ritemvia。

       阿达木单抗

       阿达木单抗由艾伯维研发,于2002年12月31日获得美国FDA批准,2003年9月8日获欧盟EMA批准，是全球生物制剂的明星产品，连续多年全球生物药品销售第一。

       2017年3月22日欧盟委员会批准了安进公司生物类似药Amgevita和Solymbic，用于艾伯维品牌药Humira（修美乐）全部的适应症。此次批准，使Amgevita成为欧洲首个阿达木单抗的生物类似药。另外在美国，Amgevita于2016年9月23日获FDA批准，成为美国市场首个阿达木单抗生物类似药。

       2017年8月24日，三星Bioepis生物类似药Imraldi获得欧盟批准。

       2017年11月10日，德国制药巨头勃林格殷格翰开发的阿达木单抗生物仿制药Cyltezo获得欧盟委员会（EC）批准，用于艾伯维原研药Humira（adalimumab）所有已获批的适应症。在美国市场，Cyltezo于2017年8月获美国FDA批准，成为继安进Amgevita之后获准的第二款阿达木单抗生物仿制药。

       赖脯胰岛素

       赖脯胰岛素是礼来公司的原研产品，它是由基因重组技术生产的人胰岛素类似物，是将胰岛素B链上第28位和第29位氨基酸互换而产生的。

       2017年7月19日，sanofi-aventis groupe的赖脯胰岛素生物类似药Insulin lispro Sanofi获EMA批准。

       曲妥珠单抗

       2017年11月15日，欧盟正式批准了Samsung Bioepis Co. Ld公司开发的赫赛汀生物类似药版本产品Ontruzant上市，此次批准使Ontruzant成为欧洲市场获批的首个曲妥珠单抗生物仿制药，默沙东将负责该生物仿制药在欧洲市场的商业化。Ontruzant适用于Herceptin的全部适应症，包括：早期乳腺癌、转移性乳腺癌、转移性胃癌。

       贝伐珠单抗

       贝伐珠单抗是罗氏（基因泰克）研发的抗血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等各类转移性癌症。2004年2月26日和2005年1月12日分获FDA和EMA批准上市。

       2018年1月欧洲监管机构批准了安进和 艾尔健(Allergan) 的 mvasi旗下贝伐单抗仿制药 Mvasi（bevacizumab-awwb），该产品2017年9月获FDA批准，MVASI 是欧盟批准的第一个贝伐单抗生物仿制药，用于治疗一系列结肠或直肠癌症，乳腺癌，非鳞状非小细胞肺癌，肾细胞癌，铂类敏感，或铂类耐药的复发性卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌和宫颈癌。用于治疗一系列结肠或直肠癌症，乳腺癌，非鳞状非小细胞肺癌，肾细胞癌，铂类敏感，或铂类耐药的复发性卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌和宫颈癌。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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