2019年6月，新基宣布其多发性硬化症药物Ozanimod的新药申请已被FDA受理，预计这个月将会收到FDA的具体回复。Ozanimod是新基2015年收购Receptos时获得的一款口服1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）调节剂，以高亲和力选择性结合S1P亚型1（S1P1）和亚型5（S1P5），从而阻止免疫细胞从淋巴结进入中枢神经系统来抑制炎症活动。

       2018年FDA以"NDA中非临床和临床药理部分不足以进行完整审评"为由拒绝了Ozanimod新药申请，时隔一年，新基在补充非临床研究以及对现有数据添加分析后再次向FDA提交该药的新药申请。而此次Ozanimod的新药申请是基于2项多中心、随机、双盲、阳性药物对照III期临床研究SUNBEAM和RADIANCE Part B的疗效和安全性数据（详见《Celgene先后向EMA和FDA递交Ozanimod的上市申请》）。这两项临床试验数据表明：与一线治疗药物Avonex相比，1mg和0.5mg剂量的Ozanimod可显著降低患者的MS年复发率，且安全性良好。

       此外，新基还对Ozanimod和Gilenya（即芬戈莫德，诺华开发的一款S1PR调节剂，已于2010年9月在美国获批）的临床数据进行交叉分析，认为两者疗效类似，但Ozanimod对肝 脏的压力更小，安全性更好，更具有市场前景。

       不过未来ozanimod一旦上市，将面临前有强敌后有追兵的局面，除了其他作用机制的口服MS治疗药物，还将面临相同作用机制MS治疗药物的竞争。截至目前，FDA共批准了两款S1PR调节剂，即诺华的芬戈莫德和西尼莫德，此外还有多款S1PR调节剂处于上市申请或临床试验阶段（详见下表），其中西杨森制药近日已向FDA提交了ponesimod上市申请，可谓是紧追Ozanimod，此外还有两款处于II期临床（下表只列出研发比较靠前的S1PR调节剂）。

       关于多发性硬化症及其近年来获批的口服治疗药物

       多发性硬化症（MS）是一种严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要表现为肌肉无力、疲劳、疼痛、认知障碍和视觉问题，已成为非外伤致残的主要原因。该病好发于20-40岁青壮年，其中女性约占2/3，据统计全球约2000多万MS患者，国内约3万多确诊患者。

       根据病程，MS可以分为四型，即复发缓解型（RRMS 约占85%）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS 约占10%）和进展复发型（PRMS 约占5%），其中80% RRMS可进展为SPMS。缓解期是MS的关键治疗期，需使用疾病修正治疗（DMT）以控制疾病的进展，而目前批准的药物主要针对RRMS。

       传统MS治疗药物主要包括干扰素、促肾上腺皮质激素、格拉替雷，近年来新批准了一些单克隆抗体和口服化学药，其中单克隆抗体包括那他珠单抗、达利珠单抗、阿伦单抗和奥瑞珠单抗，而口服化学药有特立氟胺、富马酸二甲酯、Vumerity、克拉曲滨、芬戈莫德、西尼莫德等。

       今天笔者将为大家详细介绍下近年来新获批治疗MS的口服化学药，其中特立氟胺是由赛诺菲研发的一种氢乳清酸脱氢酶抑制剂，具有免疫调节作用，能抑制实验性变态反应性脑脊髓炎。富马酸二甲酯通过激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路，从而减轻活性氧对细胞的损害，而Vumerity是富马酸二甲酯的前药，具有更好胃肠道耐受性。克拉曲滨是一种合成化学疗法剂，靶向淋巴细胞并选择性地抑制免疫系统，被批准用于治疗多毛细胞白血病（HCL），B细胞慢性淋巴细胞性白血病和RRMS。芬戈莫德和西尼莫德均属于S1PR调节剂，不过西尼莫德由于选择性高，安全性较芬戈莫德高。

       此外，在使用频率上不一样，其中特立氟胺、芬戈莫德需每日口服一次，富马酸二甲酯、Vumerity需每日两次，而克拉屈滨片是针对活跃MS患者的短期口服药物，在治疗的前两年，患者每年仅需服用两个治疗周，每年最多用药十天。

       而上述几款口服化学药中，近两年来富马酸二甲酯全球销售额最高，接下来是芬戈莫德、特立氟胺，不过整体来看富马酸二甲酯、芬戈莫德的销售额均出现下降趋势，这一方面是因为新型MS药物的获批，另外一方面是由于专利即将到期的原因。

       已在国内获批上市，西尼莫德也处于上市申请阶段，有望今年获批。而且特立氟胺还被纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险谈判药品目录（2019年版）》。

       参考资料：

       [1] FDA官网

       [2]insight数据库

点击下图进行CPhI & P-MEC China 2020观众预登记抽奖，奖品多多！