BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、分化与凋亡，促进B细胞成熟并产生抗体。因此，抑制BTK信号通路，能够阻断B细胞介导的多个下游信号传导以及细胞因子和致病性自身抗体的释放。

       目前全球共有6款BTK抑制剂获批上市，从机制上分为两大类：一是不可逆抑制剂，与BTK蛋白口袋里ADP结合内的半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，导致其活性完全抑制，治疗作用较强，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，包括第一代的伊布替尼（艾伯维/强生），第二代的阿可替尼（阿斯利康）、泽布替尼（百济神州）、tirabrutinib（吉利德/小野制药）和奥布替尼（诺诚健华）；二是可逆抑制剂，即“暂时”阻断靶蛋白，牺牲一定的疗效以提升药物的安全性，包括第三代的pirtobrutinib（礼来）。

       当前BTK抑制剂的适应症大多集中于血液瘤领域，由于在该领域的竞争已非常激烈，因此一些药企开始将目光投向BTK抑制剂的另一片应许之地：自身免疫性疾病领域。其中，多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）领域是药企们争相布局的方向。

       MS是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。由于MS潜在的发病机制可能是免疫系统攻击引起炎性和神经退行性病变，因此患者的中枢神经系统各个部位均可受累，临床表现多样。常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。作为一种终身、进行性、致残性疾病，MS目前还没有治愈的方法。

       目前全球共4款BTK抑制剂正在开展针对MS的III期临床试验，包括罗氏的fenebrutinib、默克的evobrutinib、赛诺菲的tolebrutinib以及诺华的Remibrutinib。

       罗氏fenebrutinib

       Fenebrutinib是罗氏研发的一款非共价BTK抑制剂，具有阻断BTK功能的作用，临床前数据表明，fenebrutinib具有很强的活性和高度选择性，其对BTK的选择性是其他激酶的130倍。

       在治疗复发性多发性硬化症（RMS）的II期FENopta研究中，fenebrutinib取得了积极结果。这项全球范围内的、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验共有109例18至55岁的RMS患者参与。研究结果显示，使用fenebrutinib治疗的患者新发T1病灶数量显著减少，新发或扩大T2病灶数量也有明显降低。此外，接受fenebrutinib治疗的患者中出现新发T1病灶、新发或扩大T2病灶的比例要低于安慰剂组。

       不过在针对RMS的III期FENhance研究中，观察到了两例肝转氨酶升高并伴有胆红素升高的病例，提示肝损伤风险。两名患者均无症状，停药后指标恢复正常。鉴于此，针对RMS的III期FENhance I试验在美国的新入组工作已暂停；在美国以外国家/地区的入组工作仍在继续。

       默克evobrutinib

       Evobrutinib是默克研发的一款口服CNS渗透性BTK抑制剂，被开发作为RMS的潜在治疗方案。2023年4月12日，默克宣布FDA对Evobrutinib的III期试验进行了部分临床搁置，包括刚开始使用Evobrutinib的新患者，及在美国用药少于70天的患者，原因是在III期研究中发现两例肝毒性病例。不过，已完成入组的III期EVOLUTION研究将继续进行。

       然而，今年12月6日，默克却宣布，其两项III期EVOLUTION临床试验显示，与口服特立氟胺相比，Evobrutinib在降低复发性多发性硬化症患者年复发率方面，没有优势。

       赛诺菲tolebrutinib

       Tolebrutinib是赛诺菲开发的一款脑透性BTK抑制剂，主要瞄准MS。2017年，赛诺菲从Principia Biopharma以高达7.65亿美元引进该药。2022年6月，赛诺菲宣布tolebrutinib用于MS的III期研究由于肝损伤安全性问题被FDA叫停，接受治疗不到60天的参与者将停止给药。

       诺华Remibrutinib

       Remibrutinib是由诺华研发的一种强效、高选择性、共价BTK抑制剂，血浆半衰期短，具有良好的药理学和安全性，目前有两项对RMS的III期试验在进行中。

       BTK作为BCR通路的下游组成部分，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用。研究发现，MS免疫发病机制的核心是中枢神经系统区室化的B细胞和小胶质细胞，研究人员认为中枢神经系统渗透BTK抑制剂治疗可能会通过靶向血脑屏障两侧的免疫细胞减少MS疾病进展，因此，BTK抑制剂可以作为MS新的治疗手段。然而由于肝损伤毒性问题和疗效问题，目前来看，BTK抑制剂在MS领域还有很长的路要走。

       参考来源：

       1.https://www.biospace.com/article/merck-kgaa-s-btk-inhibitor-fails-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/.

       2.Anthony R. Mato, M.D. et.al, Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia, N Engl J Med 2023; 389:33-44.

       3.Xavier Montalban et al. Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis.?NEJM?(2019).

       4.Results from the EVOLUTION clinical trials showed evobrutinib did not meet its primary endpoint of annualized relapse rate for up to 156 weeks compared to oral teriflunomide in both studies.