边缘区淋巴瘤（MZL）是一种起源于边缘区的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），是我国第二常见的淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的8.2%。由于MZL的原发部位较多、分型复杂、异质性高，使得其治疗方案的发展相对缓慢，药物可选性低，困扰着广大MZL患者。可喜的是，由诺诚健华自主研发的新型BTK抑制剂奥布替尼（产品名：宜诺凯^®）近日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。奥布替尼由此成为中国首 个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。就此，CPHI制药在线有幸采访到血液肿瘤研究领域的专家，华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡豫教授，了解边缘区淋巴瘤治疗领域的现状与未来。

       胡豫教授

       中华医学会血液学分会 候任主委

       华中科技大学同济医学院附属协和医院 院长

       教育部生物靶向治疗重点实验室 主任

       华中科技大学血液病学研究所 所长

       MZL全球发病率呈上升趋势、治疗选择有限

       据胡豫教授介绍，MZL包含脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、黏膜相关淋巴组织（MALT型）淋巴瘤和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）3种亚型，因其高度异质性，使得不同亚型的患者需要采取不同的诊疗策略。Hp治疗、ISRT、利妥昔单抗单药治疗、CD20单抗+化疗、ISRT+CD20单抗±化疗是常用的治疗方案。虽然目前常用的化学免疫疗法具有一定的疗效，但MZL无法通过标准化学免疫疗法治愈，且既往疗法累积的毒 性会进一步限制R/R MZL患者的治疗选择。一线治疗24个月内疾病进展（POD24）的患者，面临着疾病难治、反复复发，预后不佳的困境；由于高龄或合并症，许多MZL患者不适合接受化学免疫治疗；晚期MZL很难治愈，尽管有可能缓解，但患者会反复复发。

       总体而言，目前MZL仍缺乏最 佳治疗方案，治疗选择有限，亟需更高效、低毒的药物改善患者预后，预防早期复发。MZL主要影响中老年人群，年发病率在全球范围内呈上升趋势。随着我国老龄化程度日益加深，如果一直没有更加有效规范的MZL治疗方案，或将导致患者群体累积，在多线复发后面临无药可用的窘境。

       新型BTK抑制剂高效低毒，让肿瘤变成像高血压一样的慢性疾病

       BTK为BCR 和细胞因子受体通路的信号分子,通过 B 细胞表面受体活化的信号通路为 B 细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。BTK抑制剂通过抑制 BTK 相关信号通路的激活,抑制 B 细胞的过度活化和增殖，已经在多种惰性淋巴瘤的治疗中获得了不错的成绩，但目前仅有奥布替尼获批MZL适应症。作为我国自主研发的新型BTK抑制剂，奥布替尼的靶点更专一，对其他非目标靶点抑制作用小，拥有最 佳激酶选择性，在提高疗效的同时有效减少脱靶效应。由于口服用药，方便患者长期用药或者在家用药，这为患者带来很大的便利性。

       胡豫教授表示：“有效、安全、方便是临床选择方案的重要考量，奥布替尼由于其在中国人群中的疗效和安全性，成为首 个在国内人群获批MZL适应症的BTK抑制剂，相对于免疫化疗，我们可以在保证疾病长期控制的前提下，也避免化疗带来的毒副反应，同时口服方便，患者在门诊就可以接受治疗，充分做到了将肿瘤治疗变成像高血压一样的慢性疾病治疗，我想这是BTK抑制剂应用于MZL的最大优势所在。”

       奥布替尼未来是否有望一线治疗MZL？

       众所周知，以利妥昔单抗为基础的联合免疫化疗方案是晚期MZL常用的一线治疗方案，但同时也带来毒副作用大、耐受差及复发/难治的问题。那么以高效低毒为治疗优势的奥布替尼，未来是否有望跃升一线治疗方案呢？

       对此，胡豫教授表示：“奥布替尼是我国自主研发的第二代BTK抑制剂，在CLL/SLL和MCL方面都取得了良好的效果和安全性。在奥布替尼单药治疗MZL的Ⅱ期临床研究（ICP-CL-00104）中，初步研究结果显示，奥布替尼有较好的疗效、安全性和耐受性。此次奥布替尼的新适应症上市不仅为MZL患者带来新的选择，也代表我国自主研发能力正在飞速提升。奥布替尼优化的结构机制，使其不影响CD20单抗的ADCC效应，因此未来在一线治疗特别是联合治疗方面有很大的应用探索空间，有望进一步提高患者的生存获益。“

       近年来，我们看到以诺诚健华为代表的中国创新药企业在恶性肿瘤和自身免疫性疾病领域不断开拓，积极开发创新药，以满足未被满足的临床需求为目标，完成诸多里程碑性质成就。我们和胡豫教授共同期望，新药企业能进一步探索和拓展奥布替尼与其他靶向治疗、免疫治疗在其获批适应症上的联合应用，让我国自主研发的创新型BTK抑制剂能为更多淋巴瘤患者带来更大临床获益。