近日，Alnylam Pharmaceuticals（以下简称Alnylam）宣布，该公司开发的皮下注射RNA干扰（RNAi）疗法vutrisiran的上市申请已获FDA受理，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导（hATTR）淀粉样变性的多发性神经病。

       目前，Alnylam公司已有三款RNAi药物获批上市，分别为Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）以及Oxlumo（Lumasiran）。

       RNAi技术简介

       RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA (siRNA)通过RNA诱导沉默复合物 (RISC)而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。因为这一机制的优点在于它可以靶向沉默基因组中的任何基因，具有强力和持久的作用机制。它不但能够解决致病蛋白“不可成药”的难题，而且可以显著降低治疗次数，提高患者用药的依从性，从而达到更好的治疗效果。

       RNAi疗法一波三折的研发之路

       RNAi疗法的发展之路充满了崎岖。

       相关机制于1998年首次发现，并斩获2006年的诺贝尔生理学或医学奖。之后，大批制药公司涌入RNAi赛道，不幸的是，由于技术问题，当时RNAi疗法相关临床试验并未取得良好疗效，而且**问题也成了限制RNAi疗法发展的瓶颈。2010年代早期，一大批生物制药公司和资本离场。

       然而，Alnylam公司并没有因为大型药企的离场而受到影响，在Alnylam公司的坚持下，随着在化学修饰以及递送方面不断取得新的突破，Onpattro（patisiran）在2018年成功获批，用于治疗hATTR引起的神经性损伤，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首 款RNAi药物，成功点燃了RNAi疗法的市场热情。

       什么是ATTR？

       甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见的进行性疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）组成的淀粉样沉积在人体器官和组织中的异常堆积导致。

       ATTR可影响身体的许多器官和组织，包括周围神经系统以及心脏、 肾 脏、胃肠道和眼睛等器官。转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）是该疾病的两种临床表现形式。

       hATTR影响了全球约50000人，是一种罕见且致命的遗传性疾病。该病的治疗方法通常侧重于症状管理，这一领域的医疗需求亟待满足。

       此次vutrisiran的获批是基于一项名为HELIOS-A的研究。HELIOS-A是一项随机、开放标签、III期临床研究，旨在评估vutrisiran的疗效和安全性。

       此次试验共有164例患有hATTR淀粉样变性并多发性神经病的患者参与。结果显示，接受治疗9个月时，vutrisiran组患者mNIS+7评分（评估神经病损伤的一种方式）与基线相比平均下降2.24点，而历史安慰剂组平均上升14.76点（评分上升意味着症状恶化，下降意味着症状减轻）。

       在评估患者生活质量的Norfolk QoL-DN评分方面，vutrisiran的患者与历史安慰剂组相比，评分改善16.2点。同时，对患者行走速度等其它生理指标的评估也得到改善。

       vutrisiran利用了Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc-偶联递送平台，提高了效力和代谢稳定性，让患者只需每3个月接受一次皮下注射治疗即可。

       vutrisiran在III期临床试验中令人鼓舞的疗效和安全性结果，进一步增强了研究者们对RNAi疗法潜力的信心。

       Alnylam公司三款已上市RNAi药物获批情况

       Onpattro

       Onpattro已在美国和欧盟分别于2018年8月10日和8月30日获批，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首 款RNAi药物。随后，Onpattro陆续在德国、日本、英国、加拿大、巴西等国家获批推出，用于治疗hATTR淀粉样变性。

       业界对Onpattro的商业前景十分看好。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Onpattro在2024年的销售额将达到13.08亿美元。

       Givlaari

       2019年11月21日，Alnylam公司的Givlaari（givosiran）获FDA批准，用于治疗患有急性肝卟啉症（AHP）的成年患者。

       Givlaari是一种皮下使用的N－乙酰半乳糖胺结合RNAi疗法，是继Onpattro之后第二款获得FDA批准上市的RNAi新药。

       AHP是一种罕见的遗传性疾病，由于血红素生成过程中代表性酶的缺陷，致使患者容易在特定诱发因素下出现具有神经**的卟啉前体异常高水平蓄积而发病。该病可导致严重的疼痛和麻痹、呼吸衰竭、癫痫发作和**状态的改变。由于发作是急性突发的，有时甚至可能造成永 久性神经损伤和死亡。

       Givlaari的批准基于一项94例急性肝卟啉症患者参与的III期临床试验：其中48例患者接受Givlaari治疗，46例患者接受安慰剂治疗，结果显示，与接受安慰剂的患者相比，Givlaari组卟啉症发作减少了70％。

       Oxlumo

       2020年11月23日，FDA批准了Alnylam公司的Oxlumo（Lumasiran）上市，用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）患者，这是Alnylam公司获得FDA批准的第3款RNAi疗法。

       原发性高草酸尿症I型(PH1)是一种超级罕见病，病因为肝 脏过氧化丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶缺乏，导致草酸产生过多，过量的草酸生成导致肾衰竭（草酸主要从尿中排泄，因此肾 脏是其沉积的主要靶器官），临床表现为高草酸尿症和反复尿路结石，具有显著的发病率和死亡率。

       Oxlumo是一种皮下注射RNAi药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝 脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝 脏草酸盐的产生。

       Oxlumo的获批主要基于一项III期研究ILLUMINATE-A的积极数据。ILLUMINATE-A是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组30例年龄≥6岁的PH1患者。2019年12月，Alnylam公司公布了 ILLUMINATE-A 的部分数据：与安慰剂相比，Oxlumo在3至6个月的24小时尿草酸盐排泄达到了主要疗效终点。该研究还在全部六个次要终点上取得了统计学上显著的结果，同时也展示了令人鼓舞的安全性和耐受性。

       在Oxlumo获批之前，PH1唯一的治疗选择是使用一种叫做“过度水合”的方法，即使用过量的液体稀释草酸盐。而Oxlumo的使用只需要每三个月皮下注射一次，可以大大减轻患者的治疗痛苦。

       精益求精

       ——独有的RNAi靶向递送平台规避脱靶效应

       RNAi疗法在开发中也遇到了独特的挑战。这包括如何将RNAi疗法靶向递送到细胞中，避免脱靶效应产生的毒副作用等等。基于十数年的研发工作，Alnylam在靶向递送RNAi疗法和降低其毒副作用方面取得了长足的进步。

       Alnylam的增强稳定化学（ESC）递送技术平台通过对RNAi疗法的RNA片段进行GalNAc化学修饰，不但提高其稳定性，而且可以促进RNAi疗法的肝 脏靶向递送。这一技术在Givlaari上首次得到应用。然而，这种疗法仍然有可能在肝 脏沉默其它非靶点基因，从而导致肝 脏**的发生。

       RNAi脱靶效应是引起毒副作用的一个主要原因，为了减少这一脱靶效应，研究人员在RNA片段中故意添加了一个乙二醇核酸（Glycol Nucleic Acid，GNA）。加入GNA能够在维持RNAi与靶点结合的特异性同时，降低了它与脱靶位点的结合能力，进一步提高了RNAi疗法的特异性和安全性。Alnylam将这一技术称为ESC+技术。这一技术在Alnylam的多款在研疗法中已经得到应用并且获得概念验证。

       从罕见病到常见病

       ——Alnylam公司展示RNAi疗法广阔前景

       作为开发RNAi药物的领导者，目前，Alnylam公司正在四个疾病领域大力发展创新的RNAi药物：遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。

       得益于独特的递送手段，Alnylam公司的研发项目从I期临床进展到III期临床试验结果积极的成功率达到59.2%，远远高于行业平均值。

       Alnylam已计划将RNAi疗法治疗的疾病领域从罕见病扩展到常见病，如高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和2型糖尿病等等，造福更多病患。

       如今，RNAi技术已经开始腾飞，而这仅仅是个开始。

       RNAi仍然是一种非常新的治疗方法，随着RNAi途径功能新发现和递送方法的不断更新，将会有更多的奇迹，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。

       参考：

       1. Alnylam nets FDA nod for Oxlumo, its 3rd rare disease drug, and plans unique value-based deals.

       2.https://www.biospace.com/article/fda-grants-priority-review-to-alnylam-s-rnai-therapy-for-primary-hyperoxaluria-type-1/.

       3. Alnylam Presents Positive Results from HELIOS-A Phase 3 Study of Investigational Vutrisiran. Retrieved April 19, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210419005552/en.