5月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药抗体偶联药物（ADC）AZD9592获得临床试验默示许可，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。

       AZD9592 是一款潜在 First-in-Class EGFR/c-MET双抗ADC药物，利用阿斯利康内部专有的ADC技术研发，以拓扑异构酶-1为载药。相较于 EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力（＞15 倍），这样设计的目的是降低由 EGFR 驱动的正常组织毒 性。它可通过靶向癌细胞表面的EGFR和cMET蛋白，并将细胞毒 性药物直接递送至癌细胞。这种有针对性的方法旨在最大限度地减少对健康细胞的损害并减少副作用。

       AZD9592的临床前研究结果已入选了2023年美国癌症研究协会（AACR）年会。研究表明，该药在临床前模型中显示出良好的疗效和安全性；且有证据显示，DNA损伤依赖性肿瘤细胞死亡是该药的作用机制。根据阿斯利康2022年第三季度财报信息，该公司拟开发AZD9592用于解决其第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼的耐药问题。

       2022 年 11 月 18 日，AZD9592 首项人体试验在 ClinicalTrials.gov 登记公示（NCT05647122），拟招募 108 例 EGFR 突变局部晚期/转移性 NSCLC、EGFR 野生型转移性 NSCLC 或复发/转移性头颈部鳞癌（HNSCC）患者，并在 12 月 22 日完成首例入组。试验分为两组，分别接受 AZD9592 单药或联用奥希替尼方案。

       EGFR/c-MET双靶点药物究竟有何魅力？

       肺癌是发病率及死亡率最高的第一大癌种，中国每年新发患者80万，并且仍在以每年3%的增速增长。在肺癌众多靶点中，EGFR突变占比最高，在亚洲NSCLC患者中达40%以上。

       当前已有三代EGFR-TKI产品上市，患者用药后耐药后机制复杂。其中7-15%的患者发生MET扩增，因此靶向EGFR和c-MET的双抗有望用于EGFR-TKI无效或耐药患者。此外，靶向EGFR和c-MET的双抗同时抑制两种信号通路，联合EGFR-TKI有望用于NSCLC一线治疗。

       Amivantamab为全球首 个EGFR/c-MET双特异性抗体，由强生开发，于2021年5月首次获美国FDA批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入的转移性NSCLC患者。作为第四款上市的双抗产品，amivantamab为其他EGFR/c-MET双抗药物走通了上市之路。而从EGFR这个经典靶点的发展来看，EGFR/c-MET双抗或许将成为这个经典靶点迭代开发的方向之一。

       在2022年ASCO大会上，Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药患者，33%的患者病灶明显缩小、且缩小比例超过30%。 Lazertinib是一款大脑渗透性、第三代EGFR抑制剂，可以靶向T790M突变和激活性EGFR突变，同时避免对野生型EGFR产生影响。

       同时，强生还更新了Amivantamab/lazertinib组合一线治疗初治NSCLC患者的数据：在CHRYSALIS试验中入组的初治队列患者的NSCLC患者包括EGFR外显子19缺失（n=11）或L858R突变（n=9），其中50%具有TP53基因的共突变。

       应答率为100%，在中位随访时间为22.3个月时，14名患者（70%）未发生疾病进展并且仍然在接受治疗。中位缓解持续时间和中位无进展生存期尚未达到。截至2022年6月1日，中位随访和治疗持续时间为28个月，12名患者（60%；9名外显子19缺失，3名L858R突变）未发生疾病进展并继续接治疗。

       基于Amivantamab优异的数据，预计EGFR/C-MET双靶点药物有望成为EGFR领域下一代重磅产品，仅三代EGFR耐药后市场有望达到30亿美元以上，如果Amivantamab/lazertinib一线展现出较奥希替尼更优的效果，则其市场空间有望达到50-100亿美元。

       EGFR/c-MET双靶点药物研发情况

       EGFR/c-MET双靶点药物已在研发热潮中不断涌现，包括 4款双抗、1款三抗和 2 款 ADC。在 ADC 方面，当前只有 AZD9592 进入临床研究，此外国内祐和医药/百奥赛图也在开发一款 EGFR/c-MET ADC药物YH013，尚处于临床前研究阶段。

       EGFR/c-MET双靶点药物国内外研发情况整理

       EMB-01

       EMB-01是基于岸迈 生物专有的FIT Ig®平台开发的新型双特异性抗体，可同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和cMET，正在美国和中国同时进行针对非小细胞肺癌和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。

       2022年6月，EMB-01和泰瑞沙®针对非小细胞肺癌联合用药Ib/II

       期人体临床研究获得美国FDA批准，旨在评估EMB-01与泰瑞沙^®联合用药应用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性，同时会评估EMB-01在联合用药中的药代动力学、免疫原性和抗肿瘤活性。EMB-01临床前研究数据表明，该双抗分子能同时与EGFR和c-Met结合，并诱导各种肿瘤细胞中两个靶标受体的共降解，而两个单克隆抗体（单抗）的单独或联合使用则无法达到这一效果。与单抗相比，EMB-01还显示出对EGFR和c-Met通路下游信号的更广泛抑制，以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效。这种增强的效力可能是由EMB-01介导的肿瘤细胞中EGFR和c-Met的共降解驱动的。

       MCLA-129

       MCLA-129 是基于Merus公司的Biclonics®技术平台研发的EGFR和c-MET双靶点的双特异性抗体。2019年1月，贝达药业宣布与Merus公司就MCLA-129项目达成战略合作。根据合作协议，Merus公司独家授权许可贝达药业MCLA-129项目在中国的开发和商业化权益。MCLA-129是一种抗体依赖的细胞介导细胞毒 性作用（ADCC）增强型的Biclonics®双特异性抗体，旨在抑制实体肿瘤中的EGFR和c-Met信号通路。临床前数据显示，在异种移植肿瘤模型中，MCLA-129可以有效治疗TKI耐药的非小细胞肺癌。MCLA-129在设计上有两种相互补充的作用机制：既可以通过阻断信号通路使肿瘤停止生长，还可以通过募集和增强免疫效应细胞来消除肿瘤。今年5月，MCLA-129联合贝达三代EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼胶囊临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理, 拟用于EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

       MCLA-129作用机理图

       GB263T

       GB263T是全球首 个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，这一设计是为了增强其安全性和有效性。因此，GB263T具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。c-MET VHH2的结合依赖于c-MET VHH1的结合，其独特的顺序结合特性扩大了安全和有效性窗口。临床前研究表明，与Amivantamab (JNJ-372) 类似物相比，GB263T有效地阻断了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。同时，GB263T有效诱导了EGFR和cMET的内吞，并显著降低EGFR与cMET的蛋白表达水平。在EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失，以及C797S突变和各种cMET表达异常等几种不同的肿瘤模型中， GB263T均表现出显著的剂量依赖性肿瘤抑制作用。食蟹猴毒理研究中，即使在高剂量组，给药4周后也没有观察到显著毒副反应。2022年10月14日， GB263T的I/II期临床试验达成中国首例患者给药，用于晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者的治疗。

       参考来源：

       1. CDE官网

       2. 贝达药业官网

       3. 嘉和药业官网

       4. 迈岸生物官网

       5. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. AACR.2016.

       6. Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Naïve EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC）. 2022WCLC,P1.16-01

       7. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. ASCO 2022. Abs9006.