近年来，白介素（IL）-23以其核心调控作用独树一帜，在自身免疫性银屑病、脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎和T细胞介导的结肠炎等疾病领域，尤其是在银屑病相关的免疫反应、免疫平衡、免疫记忆中功效卓著，成为了备受药企们追捧的热门靶点。然而，在大浪淘金的IL-23抑制剂赛道，有人功成名就，有人遗憾退场，在竞争中此消彼长，但凡坚持到最后都是有点“功夫”在身上的。

       近期IL-23赛道看点

       近日，IL-23赛道话题不断，先是康哲药业替瑞奇珠单抗在国内获批上市，成为首 个本土国产IL-23抑制剂，再是阿斯利康紧跟其后宣布终止旗下IL-23抑制剂Bzrazikumab的开发，短短几天时间，IL-23赛道有人欢喜有人优。

       首 款本土IL-23抑制剂上市

       5月30日，NMPA官网发布最新公示，康哲药业靶向IL-23的抗体药物替瑞奇珠单抗（Tildrakizumab）获批上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。

       其实替瑞奇珠单抗并非康哲药业“亲生”。Tildrakizumab由默沙东研发，2014年9月Sun Pharma获得该药的全球授权；2019年6月，Sun Pharma将替瑞奇珠单抗授权给康哲药业的子公司，用于该产品在大中华区的开发、监管备案和商业化。

       2020年8月，康哲药业获得NMPA临床试验批准，同意开展其在中国人群中评价替拉珠单抗治疗中度至重度斑块型银屑病患者的疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。并于同年9月马不停蹄地启动临床。

       不到一年时间，2021年7月，康哲药业便传来喜讯，宣布替瑞奇珠单抗在中国III期临床研究取得积极结果。该试验为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究，共入组220例患者，旨在中国人群中评价替瑞奇珠单抗治疗中度至重度斑块型银屑病患者的安全性及有效性。初步试验结果显示，与安慰剂相比，替瑞奇珠单抗治疗12周时可显著提高达到银屑病面积和严重程度指数较基线至少改善75%（PASI 75）的患者的比例，显著优于安慰剂。

       基于III期优异的临床数据，2021年10月康哲药业提交替瑞奇珠单抗上市申请并获NMPA受理。从获得替瑞奇珠单抗的中国区开发权利到如今成功在国内上市，康哲药业仅用了不到4年的时间，各个环节紧锣密鼓的布局向业界展示了康哲药业高效临床开发能力。

       据悉，此前替瑞奇珠单抗已在美国、欧洲、澳大利亚和日本等多个国家/地区获批上市，此次在国内获批上市，虽然瑞奇珠单抗是康哲药业引进的，但是也是国内IL-23赛道名副其实的第一个国产IL-23抑制剂，可喜可贺。

       阿斯利康知难而退

       6月1日，阿斯利康宣布终止开发IL-23单抗Brazikumab。目前Brazikumab正在开展用于治疗炎症性肠病（包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC））的效果。Brazikumab的炎症性肠病开发计划包括用于治疗CD的IIb/III期INTREPID试验和用于治疗UC的II期EXPEDITION试验，及其各自的开放标签扩展试验。

       阿斯利康的突然退出，多少让人有些“措不及防”，毕竟阿斯利康的这款IL-23抑制剂Brazikumab十几年前就立项了。

       Brazikumab最早是安进的项目，被阿斯利康引进，随后又授权给艾尔建，2019年艾尔建被艾伯维以约630亿美元的价格并购之后，监管机构要求两家公司在合并前将brazikumab剥离，2020年Brazikumab才又回到阿斯利康手上。

       值得一提的是，阿斯利康表示，Brazikumab的终止并非出于安全性问题，而是与开发进度和市场竞争格局有关。目前，Brazikumab优先治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，均只进入Ⅱ期临床试验阶段。

       从两大适应症来看，阿斯利康进度的确落下许多，首先，克罗恩病适应症有已经上市的重磅产品：强生的Tremfya和艾伯维的Skyrizi抢占市场；其次，溃疡性结肠炎适应症有艾伯维的Skyrizi即将上市提前卡位，阿斯利康的确没有了竞争优势。

       回想起来，Brazikuma从立项至今也有十几年，投入的精力远高于刚上市的替瑞奇珠单抗，而如今Brazikumab在IL-23赛道陨落，多半是因为Brazikumab在几任主人之间来回奔波，消耗了一部分本该投入到研发的时间，导致研发进展缓慢，错失了很多市场先机，此时的阿斯利康面对龙争虎斗的IL-23赛道，已经力不从心，因此知难而退也是情有可原。

       IL-23靶点的不同适应症

       IL-23是一种参与炎症过程的细胞因子，由p19和p40两条链组成，IL-23受体包括IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基，IL-23主要通过与其受体相互作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。

       研究发现，IL-23主要作用于Th17细胞，在Th17细胞的增殖与稳定中发挥重要作用，并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F及IL-22等炎性细胞因子，对于对于Th17细胞的调节作用，转导中断会导致多种免疫介导的疾病拮抗，如自身免疫性脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎和T细胞介导的结肠炎，银屑病等。

       IL-23和IL-12受体示意图，图片来源：PSO银领者

       IL-23在银屑病中的作用机制

       皮肤屏障是宿主与环境之间的第二大连接方式，IL-23信号在维持皮肤屏障稳态中也起着关键作用。在各种皮肤病中IL-23的表达量均有所上调，尤其是在银屑病中。目前IL-23血清水平已被证实与疾病持续时间呈负相关，皮肤中的IL-23来源于角质形成细胞、表皮朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞和巨噬细胞，这些细胞可以对微生物和内源性炎症刺激做出反应，银屑病皮肤微生物群失调主要是由于先天性免疫机制的慢性刺激和IL-23表达量增加。

       IL-23在肠黏膜中的作用机制

       肠道生态失调与树突状细胞的慢性激活相关，树突状细胞产生大量IL-23并激活驻留和浸润性免疫细胞，包括ILC3、γδ T和NKT细胞，这些细胞产生的IL-17和IL-22可以保护肠道屏障的完整性，但却被大量促炎因子TNF0-α、IL-1和IL-6所抵消。IL-23途径通过促进病理性Th17反应在炎症性肠病发病机理中起关键作用。靶向IL-23可有效治疗炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。

       IL-23在关节中的作用机制

       脊柱关节炎其发病机制与异常的IL-23/IL-17轴相关。IL-23通过不同的细胞诱导IL-17的产生，同时通过上调炎性细胞因子（IL-6与TNF-α）的产生引起炎症，从而诱发附着点与关节的炎症。因此IL-23/IL-17轴在脊柱关节炎（包含强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性脊柱炎、炎症性肠病相关脊柱炎及未分类脊柱炎发病机制中发挥至关重要的作用。

       IL-23靶点相对上游，对于银屑病和银屑病关节炎的控制更为长效、持久，这是靶点的优势，其次IL-23靶点对溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病关节炎等也有效。

       银屑病为王的IL-23赛道

       IL-23抑制剂凭借出色的疗效已经成为自免领域的一个热门赛道。目前，全球已有5款IL-23抑制剂获批上市，分别为默沙东/康哲药业的Tildrakizumab（替瑞奇珠单抗）、艾伯维/勃林格殷格翰的Skyrizi（瑞莎珠单抗）、强生的Tremfya（古塞奇尤单抗 ）和强生的Stelara(乌司奴单抗）、礼来的Mirikizumab。

       全球已上市IL-23抑制剂，图片来源：公开资料整理

       2017年全球首 款IL-23抑制剂强生的古赛奇尤单抗（Tremfya）上市就是以银屑病适应症切入IL-23赛道。

       自上市Tremfya在银屑病领域一路所向披靡，已在全球多个国家和地区获批上市，用于中度至重度斑块型银屑病成人患者的治疗，成为强生的营收主力，2020-2022销售额分别为：13.5亿美元、21.27亿美元、26.68亿美元。为了抢占更多市场份额，基于IL-23靶点在肠炎及关节炎中的作用机制，强生努力拓展Tremfya的其他适应症，目前除给其带来无限荣光的银屑病适应症，Tremfya的克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、银屑病关节炎等适应症也相继获批上市。

       强生的另一款IL-23抑制剂乌司奴单抗，2022年销售额高达到97.23亿美元，这样的一款逼近百亿美元的“重磅炸 弹”，最早在FDA首次获批用于治疗成人中重度斑块状银屑病，此后，又获批用于治疗成人活动性银屑病性关节炎、成人中重度活动性克罗恩病、成人中重度活动性溃疡性结肠炎等，也是强生的另一款以“银屑病”高调登场，再逐步拓展适应症雄霸赛道的IL-23抑制剂。

       再看IL-23抑制剂赛道的另一匹黑马，艾伯维的Skyrizi瑞莎珠单抗，如今表现更是如日中天，2022年全球销售额50.56亿美元，上市短短5年，销售额已突破50亿美元大关。瑞莎珠单抗最初在日本获批斑块型、泛发性脓疱型、红皮病型银屑病，目前在美国和欧盟已获批3个适应症：用于治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者；用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者；用于治疗中度至重度活动性克罗恩病成人患者。

       显而易见，现有的已上市且能在IL-23赛道站稳脚跟的IL-23抑制剂，基本都是以银屑病适应症切入赛道，在小有成就之时再拓展其他适应症，银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等成了第二备选项，不得不说，强生和艾伯维在IL-23赛道的思路是清晰且坚定的，一步一步，步步为“赢”。，相比之下，阿斯利康对于Brazikumab的适应症的定位及研发的布局不够清晰，这或许也是其遗憾退场的原因之一。

       值得一提的是，国内市场只有强生的古塞奇尤单抗、乌司奴单抗、替瑞奇珠单抗3款IL-23抑制剂。在国内IL-23赛道，相对于其他适应症领域，银屑病目前是最巨潜力的市场。

       手握两款上市产品的强生占据高位，一家独大，要撼动被强生统治已久的IL-23抑制剂市场，对于刚上市的替瑞奇珠单抗（适应症银屑病）确实是一项挑战，未来如何拓展替瑞奇珠单抗的其他适应症，提高竞争力，也需要康哲药业深入谋划。

       总之，在IL-23赛道，卷的不只是拼上市脱颖而出，卷的还是适应症的拓展以争取占据更多市场“点位”。

       结 语

       每一款创新药的诞生往往非一朝一夕之功，期间也充满了风险和机遇，赛道法则：各显神通、适者生存。面对风云变幻的市场和竞争环境，没有清晰的规划和坚定的毅力，难免在角逐中哑火，致敬每一款脱颖而出的创新药。

       参考资料：

       1.《跨界致病：IL-23在皮肤、肠道及关节炎症中的作用》PSO银领者，2021.07.14

       2.《中国药企的首 个IL-23刚上市，阿斯利康就离开了这条赛道...》药时代，2023年6月2日