短短两三年，中国ADC药物市场，开启飞奔模式，从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家，百家争鸣。

       ADC是药物偶联物的最初并且是最典型代表，ADC的成功，使得偶联药物成为近年来炙手可热的药物领域，也带动了其他新型偶联药物似雨后春笋般不断涌现，如PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）等，热闹非凡。

       在ADC之后所有的新型偶联药物中，PDC当之无愧是具备潜力的“后浪”。

       近年来，PDC开始崭露头角，相对于ADC，PDC 药物具有分子量小、免疫原性低、生产成本较低、相对较好的药代动力学等优势，在ADC药物大热的当下，PDC药物研发进入了人们的视野，并逐渐升温，成为偶联药物领域下一个值得挖掘的领域。

       PDC药物 VS ADC药物

       PDC是由分子肽作为靶向的一种药物偶联形式，通常由靶向肽、细胞毒性药物和连接子（Linker）三部分构成。PDC将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至患病组织，减轻非疾病组织中的毒性效应，从而减轻不良反应，它的目标是提高化疗药物的疗效，克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战。

       图一、PDC作用机制

       图片来源：Eirinaios I. Vrettos, Gábor Mez? and Andreas G. Tzakos. On the design principles of peptide–drug conjugates for targeted drug delivery to the malignant tumor site

       PDC与ADC的设计原理类似，目的都是为了发挥药物递送和肿瘤靶向作用，不同之处在靶向单元，ADC的靶向单元是抗体，PDC则是多肽。PDC的作用机制也与ADC类似，通过细胞内可分解的连接链将靶向多肽和细胞毒素共价连接，精准靶向肿瘤细胞特定受体，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。

       与ADC药物相比，PDC的优势：多肽更容易合成和纯化相较于单克隆抗体，多肽更容易合成和纯化，因此生产、运输成本更低；多肽结构修饰容易对于药物设计的难度减小，从而提高生物利用度、结合亲和力和稳定性；多肽药物分子量比抗体小，穿透性强多肽药物分子量介于小分子和生物制品之间，这使得其更容易穿透肿瘤基质进入到肿瘤细胞当中；结构和成分更加简单，具有更低的免疫原性PDC具有更低的免疫原性，即产生机体发生免疫应激反应的概率较低；能够被肾 脏消除，肝 脏毒性更低，安全性更高；PDC药物可开发的适应症种类丰富PDC适应症主要由食道肿瘤、脑瘤、转移性非小细胞肺癌、胃肿瘤、卵巢肿瘤、多发性骨髓瘤、胰 腺肿瘤、晚期实体瘤等。

       与ADC药物相比，PDC虽有诸多优势，但是也存在不可避免的劣势：PDC循环稳定性比较差，保证稳定的内循环是PDC未来发展需要解决的问题之一；目前口服给药效率低，需要通过静脉注射给药；与单抗相比，多肽的组织特异性和肿瘤靶向性稍有逊色在精准靶向上，PDC比ADC稍逊一筹。

       PDC药物研发进展

       2018年第一款PDC药物上市，证明了PDC药物在未来癌症治疗中的适用性，近年来，随着蛋白质组学、多肽固相合成和噬菌体展示技术的快速发展，越来越多的新型多肽被设计出来，极大地促进了PDC中的肽载体进展，PDC药物逐渐兴起。

       目前全球范围内获批上市的PDC药物仅有2款，即Lutathera和Pepaxto。

       Lutathera由诺华研发，属于新兴的肽受体放射性核素疗法（PRRT）。Lutathera 是一种Lu-177标记的生长抑素类似物（靶向多肽），payload为放射性核素177Lu，从狭义上讲，该药物亦可被归类为核偶联药物（RDC）。2018年1月26日，FDA批准Lutathera作为全球第一款PDC药物上市，用于治疗胰 腺或胃肠道一类癌症，即胃肠胰 腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。目前已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批，中国大陆II期临床在进行中。

       Lutathera上市后销售额迅速增长，2018年销售额为1.67亿美元，2019年销售额迅速攀升至4.41亿美元，同比增长167%。此后由于疫情，市场空间有限等原因销量基本停滞不前，2021年销售额为4.75亿美元，而2022年全球销售额4.71亿美元，相比2021年略有所下降。2023，随着全球疫情散去，经济复苏，Lutathera依旧可期。

       Pepaxto由Oncopeptipes研发，通过将DNA烷化剂与靶向氨肽酶的多肽共价连接而成。2021年2月，获得FDA加速批准，联合地塞米松，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，是一款首 创的多肽偶联药物，从严格意义上讲，该药物为首 个获批的PDC药物。然而，好景不长，上市仅7个月，Oncopetides便宣布在美国市场撤回Pepaxto，因为在确证性III期OCEAN研究中，Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性MM增加死亡风险。2022年9月，FDA肿瘤药物咨询委员会以14：2的投票，反对Pepatxo用于治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。

       据不完全统计，全球在研PDC药物管线超过40款，处于临床研究阶段的产品超过15个，适应症主要集中在实体瘤。

       国际上，目前研发进展最快的是由加拿大AngioChem合作研发的Paclitaxel trevatide，是由紫杉醇分子与化学合成的多肽结合形成的偶联物，是全球范围尚未上市的全新化合物实体。该药物可穿越血脑屏障和血脑脊液屏障，进入颅内发挥抗肿瘤作用。Paclitaxel trevatide治疗乳腺癌软脑膜转移III期临床试验方案已获FDA批准，将在美国同步开展，国内盛诺基获得了Paclitaxel trevatide的在大中华区发展和商业化的专有权。

       此外，还有一款进入临床III期的新药Zoptarelin doxorubicin，这是一款由Aeterna Zentaris和国药一心联合开发的促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂与化疗药物多柔比星（Doxorubicin）的结合物，已被开发用于多种癌症的治疗。目前正在局部晚期、复发性或转移性子宫内膜癌的III期临床试验中。

       回归国内市场，目前国内暂无PDC药物上市，整体处于早期开发状态，入局PDC赛道的企业较少，主要包括盛诺基医药、同宜医药、博瑞医药、盟科药业（张江）、泰尔康生物、智肽生物（张江）、主流生物等。

       除盛诺基的Paclitaxel trevatide，同宜医药的CBP-1008研发进展最快。同宜药业凭借核心技术平台BESTTM，开发了一系列抗肿瘤偶联药物，目前CBP-1008正在进行针对乳腺癌、卵巢癌、鳞状细胞癌的I期临床试验。

       此外，主流生物的MB1707正在进行针对三阴性乳腺癌的临床前研究；泰尔康生物的在研PDC药物Tye-1001与Tye-1002均针对肿瘤开发。临床前研究显示，两者均能有效地抑制肿瘤细胞生长。

       PDC药物未来展望

       根据ResearchAndMarkets的数据，2021年全球多肽治疗市场价值为332.57亿美元，预计到2031年将达到643.36亿美元，2022年至2031年的复合年增长率为6.8%。

       立足于多肽药物市场，PDC作为肽和化疗药物的结合的一种新颖的治疗方式，未来极具前景。

       此外，当下的海外的ADC领域热闹非凡，国内更是群狼环伺，药企们扎堆入局，全球和国内ADC药物的靶点均比较集中，围绕相同靶点的竞争异常激烈。我们知道，PDC药物有其独特优势，克服了ADC的某些局限性，未来有超越ADC的潜力。与ADC药物的竞争红海相比，PDC药物的开发或许是一条不错的突围之路。

       但是，PDC存在的缺陷如稳定性差、口服生物利用度低、肿瘤靶向性差等问题。Pepaxto的“夭折”也说明了这些缺陷是目前PDC药物研发面临和急需解决临床挑战。

       未来PDC药物研发是机遇与挑战并存，下一个十年或许能接过ADC的热棒，成就属于PDC的神话。

       参考资料：

       《研发 | PDC药物研发：下一个潜力赛道》CPHI制药在线，2023年3月22日

       《掘金“偶联洼地”-－多肽偶联药物（PDC）》猎人俱乐部，2023年4月6日

       《万物皆可偶联，ADC之后，PDC或是下一个黄金赛道》药智网，2023年11月11日