7月4日，加科思发布公告称，艾伯维基于资产组合与战略决策原因就双方的许可及合作协议发出终止通知。该协议涉及加科思向艾伯维许可的SHP2抑制剂的全球开发及商业化权益。

       来源：加科思公告

       双方关于SHP2抑制剂的合作开始于2020年6月，彼时两家公司签署合作协议，艾伯维以4500万美元预付款，8.1亿美元里程碑金额以及一定比例销售分成，从加科思引进了两款小分子SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068的全球权益。根据协议，产品上市后，加科思拥有大中华区的全部商业化权益，而艾伯维将负责海外市场销售。

       如今该协议终止，加科思将重新获得之前授予艾伯维的该等SHP2抑制剂的全球权利，包括在全球范围内与SHP2抑制剂相关的所有开发、商业化、生产、监管活动的决策权。加科思亦将拥有该等SHP2抑制剂在全球范围内的销售预订权。双方将合作在180天内有序交接该协议项下的责任。

       两家公司“分手”后，未来分别有哪些故事可讲？我们从SHP2抑制剂入手，慢慢道来。

       万 能辅助：SHP2抑制剂

       SHP2靶点于1993年被发现，作为一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在细胞信号转导的下游发挥重要作用。SHP2能够作用于多种受体酪氨酸激酶（RTK）的下游，介导RTKs活化引起的RAS/MAPK信号通路级联激活，因此许多与癌症关键生理进程有关的通路，如PI3K/AKT、RAS/ERK和JAK/STAT通路中，都有SHP2的参与。这也是为什么靶向SHP2的治疗药物能够成为“万 能辅助”的原因。

       SHP2参与调控的癌症相关信号通路及影响

来源：参考1

       SHP2的过表达存在于许多癌症中，它在化疗和靶向药物治疗耐药中的作用，更是近年来的关注热点。目前，全球还未有SHP2抑制剂获批上市，不过根据药渡数据库统计，其在研数量已超过30款，共有6款药物处于临床II期阶段，其中就有加科思的JAB-3312和JAB-3068。

       全球已进入临床试验阶段的SHP2抑制剂

来源：参考2

       从上表可以看出，诺华、辉瑞、罗氏等MNC均布局了SHP2靶点，而加科思不论是在产品数量还是研发进展方面，其SHP2抑制剂都处于优势状态。

       属于加科思的挑战

       正式开始了

       加科思成立于2015年，自公司成立之初，就专注于肿瘤的新靶点药物研发，SHP2抑制剂是公司的首 个进入临床的项目。除此之外，就在7月4日，加科思宣布其自主研发的KRAS G12C抑制剂格来雷塞在中国获批开展胰 腺癌关键临床研究，成为全球首 个获批开展胰 腺癌关键临床研究的同靶点项目。

       胰 腺癌目前缺乏标准治疗手段，五年生存率仅5%，大约90%的胰 腺癌患者带有不同类型的KRAS突变。格来雷塞作为加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂，未来会与SHP2抑制剂JAB-3312联用，评估其治疗胰 腺癌的疗效及安全性。

       另外，由于SHP2抑制剂有广泛的联用基础，除了与KRAS通路的产品联用外，加科思还将探索其与靶向ALK、ROS1、BRAF V600E的药物的联合用药效果，这在解决响应率和耐药问题的同时，也增加了患者群体。

       根据加科思官网显示，目前其产品管线围绕六大肿瘤信号通路布局：P53，RB，RAS，MYC，免疫检查点和肿瘤代谢通路。还有5款候选药物即将启动IND。

来源：加科思官网

       加科思表示，JAB-3312联合格来雷塞的临床数据预计将于今年下半年发布，仍然有信心并致力于加快SHP2抑制剂的全球开发。

       不过加科思真正的挑战，开始了。目前加科思账上现金约13亿人民币，其现金流是很难独立支撑SHP2 抑制剂的全球开发的。而在行业寒冬的当下，二级市场融资的难度也非常大。因此，考验加科思筹钱和BD能力的时候到了。

       “后修美乐时代”的艾伯维

       正在遭遇成长危机

       从加科思发布的公告，我们可以清楚，此次SHP2抑制剂被退回的原因系艾伯维资产组合与战略决策。也就是说艾伯维正在收缩研发管线。

       这也不难理解。对艾伯维来说，其大名鼎鼎的“药王”修美乐（Humira，阿达木单抗）正在遭遇专利断崖危机。今年1月份，安进开发的修美乐生物类似药登陆美国市场。而接下来的一年，仍有好几款竞品将涌入市场，有的品种价格预计甚至降到修美乐的15%。其肿瘤管线的伊布替尼，也在遭遇危机。由于临床数据未达预期，今年4月，伊布替尼撤回了用于套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤治疗的两项适应症。不仅如此，伊布替尼还在遭遇百济神州泽布替尼等同类产品的强势围攻。

       今年一季度，艾伯维营收下降近10%，修美乐和伊布替尼的销售额下降幅度均在25%左右。因此，艾伯维的当务之急是寻找下一个增长引擎。

       资本寒冬下

       艾伯维也做起了“减法”

       实际上，面对专利断崖，艾伯维早就开始寻找对策，只不过一路走来并不顺利。无奈，艾伯维只好做起了“减法”。

       2022年2月，艾伯维终止了与Morphic Therapeutic纤维化的合作伙伴关系，也将放弃所有与该公司合作的alphaVbeta6（αvβ6）抑制剂研发工作。两家公司于2018年开始合作，艾伯维曾斥资1亿美元的预付款，与Morphic一起研发整合素关键受体的机制，用于与细胞外结构域结合并迅速治愈损伤。2020年，艾伯维再次投入2000万美元用于获得MORF-720和MORF-627授权许可，用来治疗特发性肺纤维化和其他与纤维化相关的疾病。

       2022年7月，艾伯维终止了与天境生物合作的CD47抗体Lemzoparlimab的一项针对成人多发性骨髓瘤（MM）的早期临床研究。

       2022年10月，艾伯维宣布终止cedirogant治疗银屑病的项目。Cedirogant是一种口服RORg逆激动剂，由艾伯维与法国Inventiva公司共同发现和开发，用于自身免疫性疾病，特别是银屑病的治疗。两家公司于2012年签署合作协议，共同推动Cedirogant的开发。

       此后，艾伯维还终止了与Exicure公司关于脱发疾病的合作项目。2019年，艾伯维曾支付2500万美元的预付款与Exicure合作开发脱发药物。

       尽管挫折重重，艾伯维还是收获了新的“潜力股”。

       艾伯维如何打造新的增长引擎

       目前艾伯维的自免领域两款接棒产品——口服JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）和IL-23单抗Skyrizi（瑞莎珠单抗）极具增长潜能。今年第一季度，两款产品分别收入6.86亿美元、13.6亿美元，同比增长51.2%、46.3%。

       Rinvoq于2019年获FDA批准上市，迄今已在美国和欧洲收获7项适应症：中重度活动性类风湿性关节炎，活动性银屑病关节炎，中重度特应性皮炎，中重度溃疡性结肠炎，活动性强直性脊柱炎，中轴型脊柱关节炎，克罗恩病。其中，前4项适应症也已在国内获批。Skyrizi也已经被批准用于治疗银屑病、银屑病性关节炎和克罗恩病，艾伯维预计将在今年晚些时候申请溃疡性结肠炎的适应症。

       艾伯维首席执行官Rick Gonzalez早在去年2月份曾表示，Skyrizi和Rinvoq的销售峰值将超过修美乐。

       除了以上两款接棒双子星外，艾伯维也在寻找其他潜力股产品。

       2023年1月，为进一步开发创新实体瘤治疗方式，艾伯维和Immunome达成合作，旨在利用Immunome的人类记忆B细胞技术的发现引擎，针对3种癌症类型，发现高达10对创新抗体/靶点对。

       2022年3月，艾伯维宣布以10亿美元的价格收购Syndesi Therapeutics，进一步推进神经退行性疾病的药物研发；同年8月，艾伯维与Sosei Heptares 达成了一项新的药物发现合作和许可选择协议，以发现、开发和商业化调节与神经疾病相关的新型G蛋白偶联受体 (GPCR) 靶标的小分子，里程碑付款高达12亿美元。

       艾伯维还布局了眼科基因疗法，与Regenxbio就开发用于治疗年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病变以及其他慢性眼科病变的基因疗法RGX-314达成合作协议。

       总之，不论是对于年轻Biotech加科思，还是制药巨头艾伯维来说，都有自己要面对的挑战。Pharma和新兴Biotech各具优势，相辅相成。合则聚，不合则散。加科思重新获得SHP2抑制剂的全球权益，打开了与自家重磅产品更多的联用空间。艾伯维也在重新调整管线，加速转型。希望两家公司都能未来可期。

       参考来源

       Asmamaw M D, Shi X J, Zhang L R, et al. A comprehensive review of SHP2 and its role in cancer[J]. Cellular Oncology, 2022, 45(5): 729-753.

       《SHP2抑制剂研发进程：从不可成药到变构抑制剂，再到PROTAC降解剂，在研数量超30》，药渡Daily，2023-05-30.

       AbbVie Drops Autoimmune Candidate, Prioritizes Skyrizi and Rinvoq.

       AbbVie cuts away part of its partnership with Morphic on integrin research for fibrosis.