3月20日，Parvus Therapeutics宣布与艾伯维（AbbVie）达成全球独家许可合作和选择权协议，利用Parvus公司的Navacim调节性T细胞（Treg）免疫耐受平台技术，开发炎症性肠病（IBD）的新型疗法，并将其商业化。

       3月25日，艾伯维宣布将收购Landos Biopharma，获得其炎症性肠病研发管线NX-13，艾伯维支付1.375亿美元现金，以及7500万美元或有价值权（CRV），总交易对价为2.125亿美元。

       近日，艾伯维两次出手布局IBD新疗法引起了广泛的关注。虽然目前艾伯维在IBD领域处于领先位置，但此蓝海市场也吸引了不少强有力的后来者参与掘金，再加上默沙东、罗氏、赛诺菲等MNC近两年来纷纷出手扫货TL1A抗体，持续加码IBD领域，无一不触动艾伯维敏感的神经。通过并购或合作引入的方式持续丰富IBD产品管线，或许是艾伯维缓解焦虑的最好方式。

百亿美元的IBD市场

       炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一类病因尚不明确的慢性、特发性消化道疑难杂症，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病（Crohn's Disease, CD）两种疾病表型。

       关于 IBD 的病因尚未被完全了解，可能与遗传、环境、肠道微生态、肠免疫等多种因素有关。

图片来源：参考来源3

       IBD的发病率和患病率在全球范围内呈上升趋势，给患者的生活质量和社会经济造成了巨大的负担。预计未来五年中国 IBD 药物治疗市场规模将保持持续增长态势，到 2024 年有望突破 100 亿元人民币，年均复合增长率达到 5.5%。

       2020 年，UC 药物市场在全球约 75 亿美元，占免疫学市场总量的 10%。它在过去 4 年中以 10% 的复合年增长率 (CAGR) 增长，主要原因在于诊断率的提高、更新疗法的引入和生物制剂在中重度疾病患者中的使用增加。

       目前，IBD的治疗主要依赖于激素、免疫抑制剂、生物制剂和手术。IBD靶向免疫治疗研究主要集中在TNF-α、IL-12/IL-23、JAK抑制剂、抗细胞粘附分子、抗NLRP3炎症小体等炎症因子。而在胃肠道领域耕耘十多年的艾伯维，无疑是IBD研究领域中的佼佼者，其在TNF-α、IL-23、JAK抑制剂三种领域都分别有产品布局，包括"药王" 修美乐阿达木单抗（TNF-α）、瑞福乌帕替尼（JAK抑制剂）以及Skyrizi（IL-23）。

       IBD治疗方案虽然多，但治疗应答率仍然很低，约有35%-40%的初诊患者对抗肿瘤坏死因子(TNF)、维得利珠单抗、乌司奴单抗没有应答。随着时间的推移，更多耐药患者需要优化治疗方案。因此，IBD迫切需要开发新的治疗手段。然而随着时间的推移，更多耐药患者需要优化治疗方案。因此，IBD迫切需要开发新的治疗手段。

Parvus的Navacim平台有何魅力？

       Parvus Therapeutics是由加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的免疫学家Pere Santamaria博士成立，公司核心技术平台Navacims由氧化铁核心纳米颗粒核心制成，该纳米颗粒核心封装有与肽主要组织相容性复合物（肽-MHC）蛋白缀合的聚合物涂层。

       Navacims可以实现疾病特异性免疫调节， Navacims发现具有特定致病自身抗原的T细胞，并呈现一系列高密度疾病特异性pMHC与同源T细胞受体（TCR）。Navacim与TCR微簇的高密度结合会引发信号传导，从而重新编程致病T细胞（效应细胞），使其分化并扩展为疾病调节Treg细胞（抑制细胞）， 疾病特异性Treg细胞选择性抑制患病器官对自身的自身免疫攻击。

Navacims平台机制示意图

（图片来源：Parvus官网）

       Navacim关键优势在于，其治疗效果不需要传递驱动疾病的确切多肽。相反，具有单一疾病相关肽的Navacims对患病器官广泛有效。Navacims会诱导疾病特异性Tregs的大量扩增，而正是这种扩增的Tregs群体反过来又激活其他免疫调节细胞（包括B细胞），从而广泛关闭导致疾病的多克隆炎症细胞的活性。

       Parvus公司通过Navacim平台开发的管线涵盖针对IBD、1型糖尿病、多发性硬化、类风湿关节炎、移植排斥反应的预防和乳糜泻等项目。

Parvus产品管线

图片来源：Navacim官网

       Parvus的Navacim平台最早被罗氏（Roche）所看好，被认为是自身免疫性疾病的一种革命性新疗法。罗氏旗下的基因泰克与Parvus在2019年5月达成了一项超8亿美元的全球合作许可协议，开发、生产和商业化Navacim平台，用于治疗炎症性肠病（IBD）、自身免疫性肝病（ALD）、和乳糜泻（CD）。

       根据协议，Parvus公司将展开临床前和临床1期研究，基因泰克负责2期及之后的临床开发，以及全球的监管申请和产品商业化。Parvus公司将可能获得超过8亿美元的里程碑付款，以及合作产品销售额的分成。

NLRX1：自免潜力新靶点

       Landos Biopharma是一家基于临床的生物制药公司，专注于新的活化分子机制，研发针对自身免疫疾病的口服疗法，其中包括LANCL2、NLRX1和PLXDC2免疫代谢通路。NX-13是该公司开发的一种新型口服小分子NLRX1激动剂，用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

       核苷酸结合和寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)是一种细胞质病原体识别受体(PRR)，而NLRX1又称NOD5、NOD9或CLR11.3，是该家族中目前已知唯一通过与其特殊N-末端结构域相关的机制定位于线粒体的NLR，特别是在心脏、肌肉和乳腺中广泛表达。NLRX1是机体炎症反应的负调节因子，同时其也能调节线粒体自噬和代谢，因此参与多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生和发展。

       NX-13可以通过激活NLRX1通路增加免疫细胞中的氧化磷酸化，减少效应CD4+ T细胞的分化，并减少胃肠道中炎性细胞因子的产生。 NX-13的1b期临床试验结果显示，与安慰剂相比，NX-13用药四周后的耐受性良好。目前NX-13治疗UC的随机对照II期NEXUS临床试验正在美国和欧洲招募患者(NCT05785715)，临床数据预计2024年四季度出炉。

       参考来源

       1. 企业官网

       2. 薛林云, 欧阳钦, 黄中华, et al. 近20年中国IBD研究进展--20年文献总结[J]. 国际消化病杂志(4):63-65.

       3. Guilherme Piovezani Ramos, et al. Mayo Clin Proc. 2019 January ; 94(1): 155-165.

       4. Bram Verstockt, Severine Vermeire,et al, The Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Clinical Efficacy of the NLRX1 agonist NX-13 in Active Ulcerative Colitis: Results of a Phase 1b Study, Journal of Crohn's and Colitis, 2023;, jjad192, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad192

       5. Minqi Liu, Kexuan Liu, Di Cheng, Biao Zheng, Shan Li, Zhongcheng Mo,The regulatory role of NLRX1 in innate immunity and human disease,Cytokine,Volume 160,2022,156055,ISSN 1043-4666,https://doi.org/10.1016/j.cyto.2022.156055.