一款药物，仅凭临床前阶段便斩获最高超4亿美元（约合人民币29亿元）的付款，会是何方神圣？

       近日，祐森健恒宣布已与阿斯利康就临床前阶段的靶向KRAS G12D突变的小分子候选药物UA022项目达成全球独家授权协议。

       根据协议条款，阿斯利康将获得UA022的研究、开发和商业化的全球独家授权许可。祐森健恒将获得2400万美元的首付款，此外还将获得最高达3.95亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以及净销售额的分级特许权使用费。

       阿斯利康花费超4亿美元获得一款临床前候选药物，其根本目的是什么？

       01

       4亿美元加码，

       UA022能否脱颖而出？

       UA022是一种有效的、选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物。

       疗效及安全性方面，通过临床前试验，UA022目前已显示出强大的抗癌活性，并且具有良好的安全性以及口服生物利用度，这也是阿斯利康看中此款药物的关键因素。

       当然，阿斯利康选择此款药物也是承担较大的风险，毕竟UA022目前只是处于临床前阶段。

       与KRAS G12C靶点不同，KRAS G12D缺乏靠近开关II结合袋的活性残基，因此，需要新的方法来开发具有高亲和力、有药物效力的选择性抑制剂，未来若想成功上市恐怕还要克服一系列的挑战。未来该药物会迎来何种命运，还要通过临床试验来证明。

       但是风险与机遇是并存的，KRAS G12D是最常见的KRAS突变，如胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌、胆管癌、子宫内膜癌和其他几种癌症中都存在KRAS G12D突变。如若该药物最后能够成功上市，将助力阿斯利康更快速的拓展中国市场。

       那么KRAS G12D靶点在研药物除了UA022，全球在研进度如何？

       02

       KRAS G12D靶点，

       是机遇还是陷阱？

       下表为笔者通过药智数据所查询到的当前全球在研KRAS G12D靶点药物，其中Mirati Therapeutics Inc所研发的药物MRTX-1133进展最快，目前已处于临床2期阶段，而国内研发最快的则当属恒瑞医药的HRS-4642。

       MRTX-1133是一款非共价KRAS G12D抑制剂。

       临床前研究中，MRTX-1133显示出了良好的靶向KRA的能力，并且半衰期预计可达50小时。

       在此前的报道中，MRTX1133口服生物利用度较低，但最后通过制剂的改良从而最终可实现口服给药，但在生物利用度方面，仍有较大的进步空间，不知在未来能否进一步提高。

       HRS-4642则是由恒瑞医药所研发的一款KRAS G12D靶点药物，目前处于临床1期阶段，也是国内目前进度最快的KRAS G12D抑制剂。

       据恒瑞医药在2023 ESMO大会优选口头报告，HRS-4642是具有良好临床疗效且耐受性良好的KRAS G12D抑制剂，并且是全球首次有关于KRAS G12D靶点药物的临床数据的汇报。

       至于KRAS G12D抑制剂未来会表现如何，我们可以借KRAS G12C靶点药物来分析。

       目前KRAS G12C靶点药物有两款药物获批上市，分别为Sotorasib以及Adagrasib，但疗效都存疑，上市之路也是坎坷不断。所以KRAS G12D抑制剂未来会表现如何，还需时间证明。

       03

       投资超300亿元，

       阿斯利康的“金算盘”

       2023年，包括上述的UA022在内，阿斯利康在我国共计引进4款药物，首付款金额共达3.27亿美元，总里程碑付款更是高达42.47亿美元，折合300亿人民币以上。

       而这四款药涉及两大领域，即肿瘤以及心血管、肾脏及代谢（cvrm）领域。根据阿斯利康2023年Q3财报数据显示，前三季度，肿瘤领域药物营收134.58亿美元，占公司总营收的40%。心血管、肾脏及代谢领域药物营收79.26亿美元，占公司总营收的23%。

       这两大领域也是阿斯利康当前最重要的收入来源，占公司总营收的60%以上。所以阿斯利康当前在国内也侧重于这两大领域药物的交易。

       11月9日，阿斯利康与诚益生物达成独家许可协议，阿斯利康将预付款1.85亿美元首付款，里程碑付款将达到18.25亿美元，阿斯利康被授予在除中国以外的所有地区开发和商业化ECC5004任何适应症的全球独家权利，但是诚益生物有权与阿斯利康在中国共同开发和共同商业化。ECC5004是一款小分子GLP-1药物，目前处于临床1期阶段。临床1期结果显示，ECC5004表现出了疗效以及良好的耐受性。

       5月12日，阿斯利康与礼新医药达成有关于LM-305的交易，首付款金额为5500万美元，里程碑付款最高达5.45亿美元。LM-305为礼新医药基于独家平台自研的第二款ADC，用于治疗多发性骨髓瘤。

       2月23日，阿斯利康与康诺亚签订了有关于CMG901的全球独家许可协议。阿斯利康将向康诺亚支付6300万美元的预付款，并向康诺亚支付高达11.25亿美元的开发和销售相关里程碑付款。CMG901是一款抗体药物偶联物，针对Claudin 18.2靶点。CMG901目前正在一项1期临床试验中进行评估，用评估治疗Claudin 18.2阳性实体瘤的疗效。临床1期试验的初步结果显示CMG901具有良好的临床疗效，在试验的剂量水平上均显示出抗肿瘤的能力。

       其中从阿斯利康2023年Q3财报中不难看出，对于新开拓的市场，当前阿斯利康主要将精力放在中国。据2023年Q3财报数据显示，阿斯利康在中国市场前三季度收入44.95亿美元，占阿斯利康全球总收入14%。未来阿斯利康必然还会不断加码，加速拓展中国市场。

       04

       小结

       阿斯利康加速进军中国市场，无论是对于阿斯利康还是对于国内的药企，都是一个好的信号。对于阿斯利康而言，希望通过此举进一步打开中国市场，扩大在中国市场销售额；而对于国内药企，如若抓住机遇，必然会少走许多弯路，未来未必不能借此机遇一飞冲天。