11月22日，据Fierce Pharma报道，微生物疗法公司Evelo Biosciences（后简称Evelo）决定解散，并将所有现金交给债权人，目前公司股价不到1美元（峰值曾逼近400美元）。公司在备案文件中称，解散这一决定，符合公司及其债权人、股东的"最 佳利益"。

       Evelo成立于2015年，公司业务聚焦于"小众"领域：通过肠道菌群作用来开发具有消炎作用的微生物疗法。Evelo致力于通过开发一种新型药物--单克隆微生物来改善全球患者的生活。Evelo希望能够以小肠为突破口，破解微生物组与人类免疫系统之间的相互作用机理。

       值得一提的是，Evelo由知名风投机构Flagship孵化，其最为人熟知的案例是成功孵化Moderna。Flagship于1999年成立，目前已发起和孵化了大约100家创新公司，涉及生物制药领域、信息科技领域、农业领域和能源领域等，申请数千项专利和开发50多个临床项目。

       与绝大多数风投机构需要找标的不同，Flagship实现了制度化创业，采取内部孵化+投资的方式。历经24年发展，借力于"制度化创业"的理念，Flagship在创投圈极具独特性与标杆性。

       在Flagship的背书下，Evelo成立短短四年时间，便于2018年5月完成IPO，募资8500万美元，吸引了谷歌风投、Celgene、Mayo Clinic等机构青睐。

       作为一个通过研究微生物免疫疗法，来治疗癌症、自身免疫和炎性疾病的公司，Evelo基于自身平台布局了10条管线的研发，主要分为癌症和炎症性疾病两大领域。其中用于治疗炎症性疾病的EDP1867、EDP1815、EDP2939进度领先，曾被寄予厚望。

       然而，这三款关键候选药物都折戟于临床试验。2022年4月，EDP1867治疗特应性皮炎的I期数据，由于未能有明显疗效，公司宣布停止EDP1867的研究。

       今年2月，另一种特应性皮炎候选药物EDP1815在II期临床试验中失败。试验数据显示，在队列1、2和3中，分别有41%、38%和32%的EDP1815组患者在第16周实现EASI-50及以上应答。而安慰剂组有56%的患者达成EASI-50，数据碾压EDP1815。而且在后续更新的数据中，EDP1815依然失败。至此，其临床研究终止。

       今年10月，EDP2939治疗银屑病的Ⅱ期临床试验依然失败。在一次次的临床试验失败后，Evelo公司的股价也一落千丈，从巅峰时期的398美元/股，现在仅剩0.6美元/股。

       失去了投资者信任的Evelo，为了活下去，不得不削减管线、大规模裁员、调整管理层及寻求出售，最终在现金流耗尽后，不得不宣布解散。

       事实上，Evelo是Flagship孵化公司中今年倒闭的第三家。今年早些时候，由Flagship孵化的Rubuis及Codiak BioSciences公司均宣告破产。

       Rubuis的核心技术是"红细胞疗法"，公司希望通过其专有的RED平台，改造红细胞来表达治疗性蛋白质，之后对细胞进行增殖，并定向分化为无核细胞，从而治疗疾病。虽然从理论上看红细胞疗法或将是一款大有可为的疗法，但最终Rubuis还是倒在了临床试验阶段。其核心管线苯丙酮尿症药物RTX-134及实体瘤候选药物RTX-240均有效性不足，最终Rubuis走向陨落。

       新药疗效不足，眼科Biotech走向衰亡

       在临床验证阶段折戟的不仅仅有Flagship孵化的公司，在11月20日，据Fierce Pharma报道，眼科疗法Biotech公司Oxurion宣布，其眼科新药THR-149的II期临床失败，由于资金原因，公司准备申请破产。Oxurion成立于1991年，是一家比利时生物制药公司，2006年在布鲁塞尔泛欧交易所上市。

       THR-149是Oxurion目前唯一一款在研的眼科产品，这是一款基于双环多肽的新型血浆激肽释放酶（PKal）抑制剂。血浆激肽释放酶是人体机体炎症反应的一个重要组成部分，如果过量可导致血管通透性增加、水肿和炎症。通过抑制激肽释放酶激肽系统（KKS），THR-149可防止视网膜血管通透性，神经变性和炎症的诱导。已有研究表明，PKal的激活会在糖尿病黄斑水肿（DME）患者中提高视网膜血管渗透性，以及微血管瘤和炎症的发生。

       DME目前的标准疗法为拜耳/再生元的抗血管内皮 生长因子（anti-VEGF） 药物阿柏西普（Eyelea），不过并非所有DME患者的VEGF水平都升高，阿柏西普等仅对约40%~50%的患者效果欠佳。

       THR-149被认为是抗VEGF治疗效果欠佳的DME患者的潜在治疗药物。为了验证这一想法，THR-149开展了名为KALAHARI的临床试验。这是一项由两部分组成的随机、前瞻性、多中心试验，旨在评估THR-149作为DME患者的潜在治疗方法。

       在KALAHARI试验A部分中，所有剂量水平的THR-149都具有良好的安全性，所有不良事件强度均为轻至中度，未报告炎症以及严重的眼部不良事件。接受最高剂量THR-6的8例患者在第3个月（主要终点）实现了6.1个字母的平均最 佳矫正视力（BCVA）增益。

       但是在试验B部分中，以Eyelea作为对照组后，THR-149视力改善程度不及Eyelea。第3个月时，THR-149组的最 佳矫正视力 (BCVA) 相对于基线的平均变化为-0.2个字母，Eylea的平均变化为+3.5个字母。

       尽管在A部分试验中，THR-149展现出了良好的安全性和耐受性，但基于失败的B部分结果，并考虑到公司的现金状况，Oxurion做出了考虑申请破产的决定。截至今年6月底，Oxurion拥有220万欧元现金及等价物。

       纵观以上破产倒闭的企业，均是核心管线遭遇临床试验失败，一步步走向深渊。可见对于Biotech来说，临床失败或许就意味着灭顶之灾。纵然创新科学研究需要经历不断的挫败与经验积累方能成就辉煌。但同时要明白及时止损也很重要。

       参考来源：

       1. Oxurion fails phase 2 eye disease trial, plans bankruptcy filing (fiercebiotech.com).

       2. https://www.fiercebiotech.com/biotech/another-oxurion-eye-disease-drug-flunks-phase-2-leaving-biotech-all-last-prospect.

       3. Flagship-Founded Microbiome Company Evelo Biosciences Throws in the Towel|BioSpace.

       4. Flagship-founded Evelo Biosciences will dissolve after finding no 'viable alternative'-Endpoints News (endpts.com).