在刚刚过去的2023年，中国新药出海创造了不少新纪录。有两款已在中国上市的新药，获FDA批准在美上市，分别是君实生物的PD-1与和黄医药的结直肠癌新药。这是距离百济神州的BTK抑制剂和传奇的CAR-T（和强生共同开发）在美上市后，中国的第三和第四款自研新药成功出海美国。

       同时在中美两地上市，两款药物的在不同国家的“价差”引起讨论。一个惹眼的比较是，君实240mg的特瑞普利单抗8892.03美元/瓶，折合人民币约6.4万元，是国内医保价格的33倍；和黄一盒5mg*21粒的呋喹替尼在美定价2.52万美元，折合人民币约18万元，是国内医保价格的24倍。

       而在2019年作为中国的第一款出海新药的百济泽布替尼，在美定价则是中国医保价格的10倍，117.50美元/80毫克。

       泽布替尼是先在美国上市，而后才是中国。而今年出海的特瑞普利单抗和呋喹替尼，都是先在中国上市，然后才出海美国——“中国定价会影响全球定价体系”的说法，被打破了，因后两款药物在美国的新定价是中国定价的数倍。

       业内的一个调侃是，药品两地上市，要大致判断两国的价差的话，中美汇率“不用算”就好，在中国价格1万元的药，在美国是1万美元——差7倍，可能是一个平均数。比如泽布替尼的竞争对手伊布替尼，进入中国医保后价格是美国的1/7。

       严格来说，10倍、24倍和33倍的比较，并不公平。因为上述比较中，三款药物的中国价格是用了医保价格，美国却是直接用标价。但在美国，医保和商保加起来覆盖了近90%的处方药支出（中国是近50%），大部分药物都会有更低的“医保价”或“商保价”。

       为什么无法直接比较美国的“医保价”和中国的医保价格？

       因为美国的医保或商保价格是不公开的，目的是保护药企销售权益。美国人平均每买一个处方药，自己只需要支付标价上1成的价格，其他9成由医保或商保支付，其实药企也“支付”了一部分——药企实际拿不到标价这么高的价格，会“返款”一部分给医保或商保，返款比例不公开。

       虽然新药的中美价差并没有想象中的大，但从支付能力和患者渗透率来看，美国市场依然是支撑全球创新药的最主要市场。百济财报显示，泽布替尼在2023年第三季度全球销售额25.71亿元，其中在美销售额19.37亿元，占比75%；而在中国的销售额3.44亿元，占比13%。

       为什么美国能够维持“高药价”？美国独特的历史与文化造就了发达的支付体系，支撑起了九死一生的创新药研发的高投入，是否在未来依旧可以持续？

       1、风险游戏：制度允许、有人买单，高价无妨

       美国的药价为什么可以如此高？三个关键要素：高投入；制度允许自由定价以及专利保护，20年内不受竞争对手影响；有人买单。

       第一，高投入、高风险，因此需要高回报。行业流传着药物研发的“双十定律”，十年时间，十亿美金，但实际花费的时间和金钱可能远不止于此。一个成功上市的药物，价格反映的包括十年以上的研发成本，以及药企其他管线的研发成本——新药研发关乎科学，也关乎运气。在大药企，一个研发成功的新药的市场回报，可能需要背负的是其它20个研发失败药物的成本。

       也可以说，新药研发“游戏就是这么玩儿的”，拿不出这么高的投入去研发、去覆盖可能失败的风险，就无法出现好药。在还没有新药成功上市、实现自我造血之前，刚起步的公司们用融资的方式获得研发资金。

       在中国，最典型的运用这种“高举高打”模式研发出新药的药企，非百济神州莫属。10年融资700亿，4年内亏300亿，至今仍未实现收支平衡，但也造就了泽布替尼，这款药物很可能即将成为中国的第一个卖到十亿美元的药物。

       一个反面例子可能是恒瑞。运用自己销售仿制药的收入来研发新药，投入较为谨慎。恒瑞模式将走向何方行业持续瞩目。

       中国创新药起步十余年，绝大部分药企都还在投入阶段，未能实现收支平衡。这套新药研发的高投入逻辑由美国开创。成捆的美金从300多公里以外的华尔街，“运送”到波士顿，来支持药企们研发部门的工作。而华尔街之所以能如此大胆地对药企抱有创造回报的信心，也是基于创新药的高回报，这种“正向循环”和美国为新药发展创造的制度条件离不开关系。

       一项制度是自由定价。在2022年8月拜登政府《通胀削减法案》(InflationReductionAct,IRA)之前，美国药企一向是自由定价，不受政府干预，目的就是为了保护自由发展和创新。1990年的《处方药返款法案》也明确规定，不允许政府和制药商或药房直接谈判价格。美国是全球唯一一个药物自由定价的国家。

       另一项制度是专利保护，一款新药能享受20年的专利期而不受仿制药市场竞争的干扰。许多药企还会设法丰富专利、与对手打官司、尽量延长专利期。因此许多处方药价格年年上涨，“比通货膨胀快3倍以上”，一款药物可以在十年间价格变为原来的两倍。美国是全世界实行专利保护制度最严格的国家。

       第三是支付能力，能够为高价新药买单。美国有全球最高的GDP，医疗支出占GDP接近20%，这个比例也是全球最高。加上发达的商保体系强化了支付能力，因此高价新药不缺买单方，个人仅需要支付处方药费用的10%-15%。

       第四，我们看到的药品标价大部分只是“虚价”而已，药企真正拿到的收入不会有这么高，因为有一部分还需要返还给支付方，即在标价之外，也存在“医保价”“商保价”。但在折扣比例的谈判中，药企不是弱势的一方，它能接受的折扣足以支持新药研发的高额投入。

       以上几个要素，高投入的游戏规则、制度条件、支付能力和特殊的返款体制，决定了美国高药价存在的合理性。

       2、有400多个买单方的美国医疗保障体系

       保险是什么？将每个参保者收入的一小部分集中放在一个蓄水池里，当某些参保者出现意外事故时，就拿出池子里的一部分实行“救助”，以提高所有参保者抵御风险的能力。

       就医药保险而言，一个好的保险体系，要有比较完备的人群健康数据、有好的精算技术，来算出池子里每年需要多少水、每年可能会有多少人出现意外，以保证水池在花费参保者最少收入的前提下持续运转，最大 程度地抵御风险。

       当然还要有足够多的人来参保，才能实现医药险有和药企议价的能力，以拿到尽量低的药价，才能使保险的赔付、也就是水池的损耗尽可能小，风险抵御能力进一步提高。

       因此，在国民经济水平和参保费用不变的情况下，好的医药保险体系，能够最大限度地提高参保者对于医药的支付能力，同时意味着扩大医药市场的容量，是有力的药品买单方。

       美国是世界上商业医保体系最发达的国家，其历史可以追溯到芝加哥女工大罢工（三八妇女节的由来）的1909年，并在1929年的大萧条时期和后来的罗斯福新政中开始兴起。包括日本在内的许多欧洲国家，实行全民医保制度，在向政府缴纳较低的保费后，民众几乎享受免费医疗；而在美国，医疗保险的市场化程度相当高，这和美国“大市场，小政府”的文化有关，政府必须尽量少地干预公民的个人事务，包括医疗。

       “搞商保而不是全民医保，这是美国人自己的选择。”美国医药研究者孟八一指出，从上世纪初当选的老罗斯福，到三十年代的罗斯福，再到六十年代的约翰逊，以至于九十年代的小布什，新世纪的奥巴马，没有哪一位总统对于全民医保的改革成功实现过。而他们对于医保改革的每一次努力，实际上又强化了商保的力量——奥巴马的竞选宣言之一“让每一个人都看得起病”，最后是靠发展商保来做到。

       一位在美的医药从业者介绍，全美约有400个支付方，包括由政府主持的Medicare（保障退休人群）和Medicaid（保障低收入人群）；以及各类商保，比较大的商保集团有联合健康、安森保险、信诺保险等，还有各类商保帮助运营的雇主保险。

       另一位从业者表示，美国的每个支付方各有长项，比如在某个州特别强势、能谈到很低的药品价格，对于某些病种的保障特别完整等。另外美国医药险的精算体系相当出色，能根据每个参保者的年纪、每年的体检记录等情况调整保费。数据的充分也给商业保险提供了风控的基础。

       对于一个普通人来说，退休前，就职的单位会帮员工购买商保，个人只需要承担很小的一部分。一位美国的中产阶级人士称，其在职保险80~90%由雇主支付，自己付10%~20%。每个月自己缴一二百美金即可。如果没有工作，由自己承担商保，费用将会极高。就职单位为员工支付的医保费用，部分可抵税。

       65岁退休后，就可以选择政府与个人共同出资的Medicare。在中国，人们是在职期间缴社保，退休后就不用再缴；在美国则是反过来，在职期间需要缴纳的较少，退休后为Medicare支付的费用骤增，有人会因此选择延迟退休。

       有在美者称，退休后其选择了中上水平的Medicare计划，平均每个月要缴1000美元的医保费用，占社保和退休金收入的1/5-1/4。

       保费高，但Medicare的保障力度似乎略低于商保：门诊看病和取药时个人还要付一定的分摊付款额；保险赔付时有一定的免赔额限定，即达到某个金额门槛以上的部分才可以报销；买保险时可选项多且繁杂，但保障不如商保全面，不过这几年和商保的保障差距越来越小。

       从精算角度，老年人的疾病负担重，Medicare保费高、保障力度较小情有可原。Medicare承担了全美40%左右的处方药开支，Medicaid占15%左右，意味着商保和个人承担着45%左右的处方药开支，一般认为个人的比例在10%左右。而在中国，商业医药险尚在起步阶段，个人需要承担社保50%以外的50%。

       不低的医保保费水平，加上丰富全面、多元多层次的商保体系，给了美国高价新药很大的支付空间，并且也凸显了专业中间机构的重要性：全美药企这么多，保司又这么多，不可能做到逐一去谈判。

       PBM（PharmacyBenefitManagemen,药品福利管理）承担了这个中间人的角色，代表的是保司和参保人的利益，与药企谈判为参保者争取更低价的药品，而其本身的出现和作用机制又有其历史渊源和复杂性。

       3、压低与推高药价：美国医药体系各方的博弈和共生

       一种误读是，美国药价需要有30%给到PBM和商保体系，这些“中间商”的存在造成了高溢价。但实际情况是，美国药品的标价本来就是一个“虚价”，PBM与返款体制的存在，是为了在保密的前提下尽可能压低药品的价格，返款的绝大部分会重新回到蓄水池，用在参保者的身上。

       PBM最初是HMO（HealthMaintenanceOrganization，健康维护组织，尼/克松总统时期规定25人及以上的企业必须都要有的医疗管理组织）的药库管理软件，后来又成为有折扣的购药卡的发行方，掌握着大量人群的健康信息数据。而其正式与商保体系结盟，是在1990年的《处方药返款法案》之后。PBM就是美国医药返款体系的主角。

       《处方药返款法案》是政府与药企谈判达成的结果，政府为了拿到最低的药价来保障Medicare和Medicaid的退休和贫困人群，以放开处方药报销目录为条件，与药企达成协议。但为了保证药品的市场销售，药品的低价不能透露，于是便采用政府支付方以标价支付，而后药企返款一部分给支付方的形式，来达成低价的交易，返款的比例则保密。返款多少由PBM来代支付方谈判，返款的动作也由PBM来完成。

       PBM在压低美国药品价格的历史上功不可没，“没有PBM，政府就不可能拿到药品的市场最低的价格”，而商保的价格体系又会以医保为风向标。此外PBM在推动仿制药发展方面起到重要作用，低价仿制药推行，才能留出更多的支付空间给高价的新药。有研究者认为，美国的处方药消费价格指数多年来保持平行甚至下行，且总体费用只占医疗总费用的15%以下，PBM是最得力者。

       随着市场发展，商保、PBM、药店逐渐联合，形成“大鱼吃小鱼”的局面，三者的利益格局也逐渐统一。商保和PBM掌握着大量用户，有对药品的议价权，左右着药品的定价；美国药店的药师则有处方建议权，左右药品销售的走向。客观上，商保和PBM体系对药品的流通形成了垄断。

       商保和PBM的盈利方式是收取服务费，PBM从返款里收取，商保则从保费和返款里收取。多年来，商保和PBM的利润率始终保持在低水平，商保的规定是只能从保费里最多收取15%用于维持自身发展，PBM的利润率则在5%左右。

       然而，利润率再低，毕竟有一部分是出自药费，药费的高低也在一定程度上决定了保费的高低，以及决定了药店销售额的高低。客观而言，商保和PBM存在的目的虽然是为了压低药费、增进参保者福祉，民众是它们得以存在的最大基础，但部分利润来源也决定了它们有动力去推高药价，并且有能力去这样做——PBM是根据药企能给到的自身返点的多寡，来决定让哪些药进入保险目录。

       这意味着药企需要尽量给到PBM更多返点，而这些成本就会反映在药价上。

       矛盾不仅体现在此处。联邦政府实际上承受着高药价的压力，逻辑上有动力促使药价降低，但一方面，各州能拿到的返款越高，PBM谈判的折扣越高，得到中央政府的医疗拨款就越多；另一方面，政府同时也在拿民众的保费去做风险投资。尤其是美国的退休基金，是美国新药最有力的投资方之一，而新药的高价格可以使风险投资得到更高的回报。只要这一系统能运转下去，雇主、各州以及联邦政府，某种程度上，没有压低药价的必要。

       4、IRA会改变美国的高药价体系吗？

       得不到“返款”和投资回报、需要为越来越高的药价付出最实际的代价的，可能就是民众个人——虽然Medicare和Medicaid承担了处方药支出的50%以上，但其保费大部分来自个人，全美处方药市场里纯财政支出仅占1/3左右。

       为了获得民众的支持，降低药价的策略是有必要的。

       按照IRA的时间表，针对10个药品的第一届美国“国家医保谈判”将在今年夏天进行，2026年价格生效。到2029年将有60个药品被纳入降价体系，而后在2031年实现节省医保资金1000亿美元。

       一个可以作为IRA“医保谈判”施行依据的数据是，美国疾病预防控制中心(CDC)报告显示，药物价格导致美国每年有约900万成年人无法按规定服用处方药。此外使用新药治疗疾病的费用可以达到20万美元，民众的负担在显著提高。

       但从更长远的角度来说，高药价，也使整个美国的整个医药产业体系得以维持高速和高水平的运转。

       如果动摇这个逻辑，降低了药企的研发效率，那么民众的健康福祉也有被削弱的可能。

       和痛斥资本主义高药价的论调相反，另一种业内流行的说法是，美国在为全球的新药买单。在高投入下研制出许多新药后，全球的疾病治愈不断迸发出新的希望，并且可以使用低价的仿制药；一些国家的药企研发出新药后会来美国市场寻求买单方，比如中国。

       这套宏观意义上的创新药工厂体系，虽然也有冲突和矛盾但几个要素能够相互博弈，平衡运转。IRA噱头十足的“医保谈判”“改变自由定价规则”，也许只是一种缓和的局部修正：IRA规定，化药上市满9年、生物药上市满13年的价格才需要接受政府干预——而那些刚上市的药品，依然在不短的时间内，会享受着高药价带来的高利润——这也是对它们投入的研发费用的保证。

       但这个门槛仍为新药设立了定价不受干预的“自由定价期”，但也督促着药企不断更新管线，缩短新药上市周期；有了新药将会降价的预期，商保、PBM和药店无法再从中获得更高利益，仿制药在市场流通中的竞争优势就会提高，进而提高药物的可及性。

       但在学界、政界和产业界，对政府谈判降药价的担忧也在弥漫，他们担心最差的结果是：既然规定将来必须谈判降价，那企业不如现在就将药价提高；或者企业不投入研发更多新药，只研发少量药物。这将导致新药的数量减少，最终降低民众的医疗保障水平。

       尽管，美国医保谈判的势头不止，但另一方面，涨价也在悄然进行。据路透社消息，2023年圣诞节刚刚过去后，多家制药商计划将在1月提高其美国市场价格，预计500多种药物涨价。美国制药商每年拿涨价作为“新年礼物”，这一年也如约而至。

       参考资料：

       [1]孟八一.写意专栏丨孟八一：宏观合理性和微观荒谬性共存的美国药物市场[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/S_AmGUN-stAXKCYryUispQ,2021-02-04

       [2]LatitudeHealth.保险公司为什么要维护高价药？[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/Ohp4qyUOOl7-Bp4uCaE6Fg,2022-09-22