全球核药版图，正在悄悄发生改变。

       近日，诺华公布2023年业绩，全年净销售额454.4亿美元，同比增长10%，核心营业收入增长18%，净收入为86亿美元。

       值得注意的是，诺华旗下2款核药Lutathera和Pluvicto在2023年总销售额突破15亿美元（折合人民币114亿元），诺华成为第一批“吃螃蟹”的企业之一。

       百亿「核药捕手」一鸣惊人，诺华如何拿下硬骨头？

       01

       拿下114亿，

       诺华引领核药狂潮

       核药主要分为诊断用放射 性药物和治疗用放射 性药物两大类，治疗类放射 性药物可以通过核素对病变组织进行选择性和靶向性治疗。

       在早期的的发展中，放射 性药物一直主要作为重要的癌症诊断药物被开发使用，诊断性核药占据80%以上市场，治疗性核药受限于上游核素产能，以及较为严格的审批流程和使用条件，仅占比16.6%。

       目前，核药细分赛道中的放射 性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）成为研发热点。

       诺华是RDC领域的 王 者，2016年后全球已有11款RDC药物获批上市，其中5款药物为诺华公司产品，且诺华的Lutathera和Pluvicto是唯一2款用于治疗的RDC药物[1]。

       Lutathera于2018年1月26日被FDA批准上市，用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。

       Lutathera在上市首年销售额达到了1.67亿美元，2019年增长到4.41亿美元，2022年营收为4.71亿美元，2023年销售额增长至6.05亿美元[2]。

       Pluvicto显示出比Lutathera更强的销售爆发力，在产能受限的情况下，Pluvicto上市首年即实现2.7亿美元销售额，2023年销售总额达9.8亿美元，同比增长261%（图1）[2]。

       图1 Pluvicto销售额

       图片来源：诺华2023年财报

       Pluvicto于2022年3月23日被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者，成为了全球首 款靶向PSMA的放射 性配体疗法。

       Pluvicto药物是采用了的放射 性粒子核素Lu-177，与传统的癌症治疗方法相比，Lu-177治疗方法具有许多优势：它可以最大限度地减少住院时间；选择性好，仅影响病理灶，而不影响健康组织；杀伤能力强，该药物的活性成分会影响不同位置的癌细胞，不仅可以对抗原发性肿瘤，还可以对抗转移癌细胞。

       这也使得Pluvicto在临床试验中也取得优异的效果。在Ⅲ期VISION临床试验中，针对mCRPC患者，使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月，而对照组为11.3个月，中位总生存期延长4个月[3]。

       2023年10月份，诺华公布了Pluvicto的III期PSMAfore试验积极数据：PSMAfore达到了无影像学进展生存期（rPFS）主要终点，HR为0.411，与对照组相比，Pluvicto组的中位rPFS增加了一倍以上，达到12个月[4]。

       除了已上市的Lutathera和Pluvicto，诺华还有几款处于临床1期的RDC药物177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-R2和225Ac-PSMA-617等（图2）[2]。

       图2 诺华肿瘤领域临床1期管线

       图片来源：诺华2023年财报

       Pluvicto亮眼的销售额，也促使全球药企纷纷加入布局RDC药物，抢夺这一块蛋糕，如罗氏、礼来和BMS于2023年先后收购或合作进军核药领域。

       02

       不止于核药，

       全面围猎乳腺癌赛道

       Kisqali是诺华肿瘤领域的重磅药物，相继于2017年3月和2023年1月在美国和中国获批上市，与芳香酶抑制剂联用一线用药治疗HR阳性以及HER2阴性的绝经后晚期转移性乳腺癌女性患者，Kisqali在获批之前已获得突破性疗法和优先审评认证。

       作为目前国内唯一获批晚期一线绝经前适应症的CDK4/6抑制剂，Kisqali将为中国绝经前和围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供一种新的治疗选择，并带来更长生存期和更优生活质量的希望[5]。

       此前，Kisqali的MONALEESA-2试验结果显示:中位随访6.6年后，Kisqali组334例患者（54.2%）中有181例死亡，安慰剂组334例患者中有219例死亡（65.6%）。

       与安慰剂加来曲唑相比，Kisqali联合来曲唑显示出显著的总生存获益。Kisqali联合来曲唑组的中位总生存期为63.9个月，安慰剂加来曲唑组为51.4个月,生存获益超过12个月[6]。

       2023年12月份，诺华公布了Kisqali的III期NATALEE试验的最新侵袭性无病生存期（iDFS）分析结果：与单独使用标准内分泌治疗相比，Kisqali辅助联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗可使II期和III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疾病复发风险降低25.1%[7]。

       Kisqali是除辉瑞的Ibrance之外第二款上市的CDK4/6抑制剂，凭借优秀的疗效和不断获批新的适应症，Kisqali销售额逐年上市，2023年销售额同比增长75%至20.8亿美元，而Ibrance占比受专利到期以及Kisqali等其它CDK4/6抑制剂等影响有所下滑（图3）。

       图3 Ibrance和Kisqali销售额

       图片来源：辉瑞、诺华财报

       03

       攻城自免领域,

       BTK抑制剂“打头阵”

       BTK抑制剂在血液瘤领域取得巨大成功，尤其是伊布替尼，曾在2021年达到97.8亿美元销售额峰值。

       截至目前，全球已有6款用于治疗血液瘤的BTK抑制剂获批上市，老靶点新用途，很多药企在积极开发BTK抑制剂在自免领域的应用。

       然而BTK抑制剂在自免领域的开发并不顺利，制药巨头们接连碰壁，好在诺华的Remibrutinib在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项3期REMIX-1和REMIX-2均达到主要终点，给BTK抑制剂进军自免领域打了一针强心剂[8]。

       CSU是持续6周或更长时间的慢性荨麻疹的医学术语，其根本原因是内部而不是外部暴露于任何过敏原。CSU影响全球4000万人，其特征是瘙痒的荨麻疹（风团）和/或深部组织肿胀（血管性水肿），可发生在面部、喉咙、手和脚。患者可能会在发生荨麻疹的皮肤上出现灼热、刺痛和酸痛，从而严重影响他们的生活质量。

       H1-抗组胺药是CSU的一线治疗药物，然而大约60%的患者仅使用抗组胺药无法充分控制，并继续忍受CSU的痛苦症状。

       BTK抑制剂作为对抗组胺药效果不好的患者的另一种选择，Remibrutinib如果获批有可能成为在十年内首 个新的CSU疗法。

       不止Remibrutinib勇闯自免领域，很多BTK抑制剂都在探索自免疾病，如赛诺菲的两款BTK抑制剂Rilzabrutinib和tolebrutinib都处于临床3期，分别用于治疗特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症等（表1）。

       表1 部分临床在研的用于治疗自免疾病的BTK抑制剂

       数据来源：药智数据、各大公司官网等公开资料

       04

       结语

       2023年的诺华业务进行了大调整，剥离了仿制药业务，专注于创新药领域，临床管线遍布肿瘤、自免领域、心血管疾病等，抓住了核药的机遇，在RDC领域处于领先地位。

       同时，诺华也公布了2024年指引，净销售额预计将实现中个位数增长，核心营业收入预计将实现高个位数增长，预计2023-2028年净销售额将以5%cc的复合年增长率增长，到2027年核心销售额将增长~40%。