1月31日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，辉瑞（Pfizer）在中国递交了elranatamab注射液的上市申请，并获得受理。同时，该产品也被CDE拟纳入优先审评，针对适应症为既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Elranatamab是一款皮下注射BCMA×CD3双特异性抗体，是第二款在中国递交NDA的CD3、BCMA双抗。

       多发性骨髓瘤：

       末线仍存在巨大未满足的临床需求

       多发性骨髓瘤（MM）是一种血液恶性肿瘤，会导致广泛的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折。尽管全新的治疗方法可延长患者的生存期，但几乎所有患者最终都会复发，具有高危细胞遗传学特征或患有难治性疾病患者的生存结果更差。

       根据全球疾病负担数据显示，我国MM患病人数由2016年的4.47万上升至2020年的5.78万，并有可能在2030年达到9.52万。调研统计，2022年全球多发性骨髓瘤治疗药市场规模已超过320亿美元。

       目前MM的靶向治疗可分为三类：免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及CD38单抗。尽管这三类药物已广泛应用于前线治疗，但后线治疗的疗效十分有限。在四线治疗场景下，达雷妥尤单抗（CD38）作为单药治疗R/R MM的中位PFS仅有3.7m。总的来看，多发性骨髓瘤仍存在巨大未满足的临床需求。

       末线多发性骨髓瘤：

       双抗、ADC、CAR-T，群雄逐鹿

       目前，全球共六款BCMA药物获批上市，包括三款BCMA CAR-T、两款BCMA/CD3双抗以及一款BCMA ADC药物。传奇生物的西达基奥仑赛和信达生物的伊基奥仑赛是两款已上市的国产BCMA CAR-T。

       表：全球上市及三期在研BCMA双抗、ADC及CAR-T产品

       数据来源：药智数据、公开资料整理

       （1）Abecma由百时美施贵宝（BMS）和蓝鸟生物（Bluebird Bio）联合研发，是首 款获批上市的靶向BCMA的CAR-T疗法。2021年3月，Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法（包括3类药物：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。

       Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。该试验对127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了治疗，这些患者至少接受了三种前期疗法。试验结果表明，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72%，其中CR达28%。安全性方面，3级及以上的CRS风险达9%，3级及以上的ICANs风险达4%。

       令人遗憾的是，Abecma冲击三线多发性骨髓瘤适应症遇阻。2023年11月19日，BMS和2seventy bio公布Abecma前线治疗复发性难治性多发性骨髓瘤的注册进展，FDA尚未确定ODAC会议时间，并通知两家企业不会在PDUFA日期2023年11月16日前做决定。BMS和2seventy bio预计监管部门需要审查OS数据。

       此外，受传奇生物西达基奥仑赛（Carvykti）的冲击，Abecma的销售额不断走低。2023年第一季度，Abecma销售额达1.47亿美元的峰值，但到了二季度销售额下降至1.32亿美元，三季度仅9300万美元。

       （2）西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel，JNJ-4528）是传奇生物研发的一款靶向BCMA CAR-T细胞疗法，2022年2月，西达基奥仑赛（Cilta-cel）获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者，成为FDA批准的第二款靶向BCMA的CAR-T疗法。

       西达基奥仑赛上市后，凭借更佳的缓解率，销售额持续攀升，2023年已反超Abecma。据强生发布的2023年报显示，西达基奥仑赛全年斩获了约5亿美元销售额成绩，同比2022年上涨276%。

       2024年有望成为西达基奥仑赛的关键一年。前线适应症——既往接受过1-3线治疗后复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤适应症将迎来美国大考，FDA已将西达基奥仑赛的补充生物制品许可申请的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期定在了2024年4月5日，一旦成功，意味着西达基奥仑赛将领先于Abecma 斩获这一关键适应症。

       （3）伊基奥仑赛注射液（CT103A）是驯鹿生物与信达生物联合开发的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T产品，于2023年7月获NMPA批准上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

       伊基奥仑赛注射液的获批是基于I/II期FUMANBA-1试验的研究结果。试验结果显示，在101例疗效可评估的患者中，总体客观缓解率（ORR）为96%，严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为74.3%；12个月的无进展生存率（PFS）为78.8%；95%的患者达到微小残留病灶（MRD）阴性，获得完全缓解（CR）及以上疗效的患者均达到MRD阴性。

       在12例既往接受过CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者中，9例获得CR，5例获得sCR，其中4例维持sCR超过18个月；在89例未接受过既往CAR-T治疗的患者中，sCR/CR率为78.7%。

       （4）Blenrep是唯一一款上市的BCMA ADC，于2020年8月获FDA批准上市，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Blenrep的上市基于关键性DREAMM-2研究的数据，这是一项随机、开放标签、双臂II期研究，共入组了196例既往过度治疗的R/R MM患者。Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率（ORR）为32%、中位缓解持续时间（DoR）为11个月、中位总生存期（OS）为13.7个月。

       但是，在2022年11月，GSK宣布DREAMM-3 研究（Belantamab mafodotin单药对比泊马度胺和低剂量地塞米松[PomDex]）失败，未达到无进展生存期（PFS）的主要疗效终点（HR=1.03，分别为11.2和7个月），此外客观缓解率（ORR）分别为41%和36%，完全缓解率（CR）分别为25%和8%。鉴于DREAMM-3 研究的失败，2022年11月，GSK 宣布已经应美国FDA的要求启动了撤销belantamab mafodotin-blmf美国上市许可的程序。

       （5）特立妥单抗（Teclistamab）是强生旗下一款BCMA/CD3双特异性抗体，于2022年8月和10月分别获欧盟和FDA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者之前至少接受过四种治疗疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。

       FDA的批准主要基于I/II期MajesTEC-1研究的积极结果，该研究评估了特立妥单抗在成人R/R MM患者中的安全性和有效性，共纳入164例患者，入组的患者既往接受中位5线治疗，全都接受过3线治疗。患者每周皮下注射特立妥单抗，剂量为1.5 mg/kg，递增剂量0.06 mg/kg、0.3 mg/kg。

       结果显示，患者获得深度和持久的缓解，ORR达到63%（104/165）。值得注意的是，58.8%的患者获得很好的部分缓解或更好缓解(≥VGPR)，39.4%的患者获得很好的完全缓解（CR）；中位无进展生存期为11.3个月，中位总生存期为18.3个月。

       （6）Elranatamab是辉瑞旗下一款BCMA/CD3双特异性抗体，于2023年8月获美国FDA加速批准，用于治疗复发/难治性MM患者。这些患者既往至少接受过4种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。

       Elranatamab的上市基于MagnetisMM-3研究队列A的应答率和持续应答时间的积极数据。该研究是一项开放标签、多中心、单臂的II期研究，旨在评估elranatamab单药治疗R/R MM的安全性和有效性。其中队列A入组了123例至少对1种蛋白酶体抑制剂（PI）、1种免疫调节药物（IMiD）和1种抗CD38单抗耐药的R/R MM患者。

       据该项研究数据显示，在接受elranatamab治疗前曾接受4线或更多线数治疗患者(n=97)的总缓解率（ORR）为58%，估计82%的患者维持至少9个月的缓解，首次出现缓解的中位时间为1.2个月。

       小 结

       末线多发性骨髓瘤市场的竞争趋于激烈，双抗、ADC、CAR-T齐上阵，从疗效数据上看，CAR-T的疗效优势明显，ORR近100%，但价格偏高，传奇生物的西达基奥仑赛凭借疗效的优势市场份额已超越Abecma。BCMA ADC Blenrep稍显逊色，DREAMM-3研究的失败使其开发充满迷雾。两款BCMA双抗已在国内递交上市申请，未来的竞争将趋于白热化。