近日，Sarepta Therapeutics宣布其与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）的生物制品许可申请（BLA）的疗效补充文件已获美国FDA接受并授予优先审评资格，PDUFA日期为2024年6月21日。

       去年6月，Elevidys获得美国FDA加速批准上市，成为第一个用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）4-5岁患者的一次性基因疗法。此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。这是世界范围内首 款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法，一次给药长期有效，该药物定价为320万美元（史上第二贵基因治疗产品）。

       根据新闻稿，这次Elevidys疗效补充申请的目标有两个：

       • 将Elevidys的标签适应症扩展为"Elevidys用于治疗带有经证实DMD基因突变的杜氏肌营养不良患者"。

       • 将Elevidys加速批准转换为完全批准。

       Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。罗氏在2019年与Sarepta达成28.5亿美元的研发合作，共同开发这一基因疗法。

       据Sarepta Therapeutics公司透露，Elevidys在2023年第四季度的销售额约为1.313亿美元，加上其第三季度的净产品收入6910万美元；使其全年总销售额达到约2.004亿美元。对于一款于2023年6月获批上市，8月正式销售交付的基因治疗药物而言，这是一个令人惊叹的数据。

       阴霾笼罩的Elevidys

       事实上，Elevidys早在去年6月上市之初就备受争议，当时它的II期临床试验未能达到主要终点，加速批准是基于替代终点，即生物标志物"抗肌萎缩蛋白"的改善。FDA的专家组也仅投出了8比6的"赞成批准票"，同时只限用于4至5岁的儿童。虽然Elevidys获得加速批准，但外部并不看好这款基因疗法的表现，Sarepta Therapeutics股价在获批第二天下跌了11%。

       在不久之后，2023年10月，Sarepta Therapeutics公布DMD基因疗法Elevidys 3期验证性临床EMBARK研究没有达到NSAA主要终点，但达到了次要终点TTR、10MWR。初步数据显示，接受基因治疗的患者的NSAA（北极星动态评估，运动功能测量指标）评分相对于基线仅增加了2.6分，而接受安慰剂的患者增加了1.9分，这一结果没有统计学意义。在这一消息公布之后，Sarepta股价当日暴跌37.47%。

       值得注意的是，尽管3期失败，但在2023年12月，Sarepta宣布已向FDA提交了Elevidys的生物制品许可申请（BLA）的疗效补充文件，直至此次纳入优先审评，最终该产品能否完全获批仍值得持续关注。

       关于杜氏肌营养不良症（DMD）

       杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种特征明确、罕见、进行性和致命的 X 连锁神经肌肉单基因疾病，DMD 在美国发病率约为5000 分之一（男性）。DMD 是由DMD基因突变引起的，该突变阻止了正常抗肌萎缩蛋白的表达。作为突变的结果，患有 DMD 的个体在他们的肌肉中产生功能性低或者没有功能的抗肌萎缩蛋白。这种缺乏功能性抗肌萎缩蛋白是导致DMD 病症的唯一原因。

       抗肌萎缩蛋白会在人体多种组织中表达，包括骨骼肌、平滑肌和心肌。缺乏功能性抗肌萎缩蛋白的临床影响是进行性的肌肉萎缩和无力。患有DMD的男孩在出生时就已经出现了肌肉损伤，在2岁左右，运动发育较同龄人出现明显迟缓。平均在6.3岁左右， DMD 病人的运动能力就达到了此生的顶峰。到 8岁时，大多数患者不能独自从地板上站起或爬楼梯。到10至14岁时，患者会失去行走能力并不得不依赖轮椅。DMD 是一种可以影响全身所有肌肉类型的多系统疾病，在10-20岁期间，病患心脏和呼吸系统的能力会下降。DMD 患者最常见的死亡原因是呼吸衰竭、呼吸道感染、心肌病和心律失常，平均预期寿命仅有28.1岁。

       DMD AAV基因疗法逐渐火热

       近年来，已有几款治疗DMD的反义寡核苷酸（ASO）药物获批上市，通过外显子跳跃达到治疗目的，但这些药物只能覆盖少数特定突变位点的DMD患者。

       除了外显子跳跃的方法，基因替代是一个更好的选择，然而，Dystrophin基因非常巨大，有多达79个外显子，转录本长达14kb，远超病毒递送载体的装载极限，因此直接递送正确编码的Dystrophin基因的治疗方式行不通。为了解决这一难题，科学家已经开发出了一种微型Dystrophin基因，它仍具有功能，而且足够小，能够使用AAV病毒载体进行递送。目前众多制药巨头都有布局杜氏肌营养不良症的AAV基因疗法，如罗氏、辉瑞，另外一些后起之秀的基因治疗公司如Solid、REGENXBIO也有相关产品进入临床试验阶段。

       PF-06939926

       PF-06939926是辉瑞以1.5亿美金从Bamboo Therapeutics收购的DMD基因疗法，由人肌肉特异性启动子驱动，利用rAAV9作为载体递送微型肌营养不良蛋白基因，rAAV9具有靶向定位肌肉组织的潜力。PF-06939926目前处于3期临床阶段，在8个国家开设了14个试验点。目前已在西班牙、英国的试验点DMD患者已经开始给药。此前，该药已获得FDA授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。2021年9月，PF-06939926的1b期临床试验中曾有一名年轻男性患者死亡，该试验被FDA叫停，死亡的患者接受的剂量为2×10^14 vg/kg，这提示了AAV基因治疗低剂量也可能出现严重的安全性问题。2022年4月，在辉瑞与独立外部数据监测委员会共同商议并接受该机构关于药效测定的要求并实施了方案修订后，3期试验被批准继续进行。PF-06939926本来被业界认为将会是第一款上市的DMD基因疗法，然后却被竞争对手SRP-9001捷足先登。

       SGT-003

       Solid Biosciences的SGT-001被认为是最接近成功的DMD基因治疗药物之一，与Sarepta和辉瑞并称为"DMD基因治疗三驾马车"。Solid公司在2022年财报中报告，SGT-001项目已经结束，安全性和有效性都存在问题是SGT-001走不下去的主要原因。SGT-001项目结束了，但Solid公司对于DMD基因治疗的探索还未结束。该公司推出了下一代DMD基因治疗SGT-003，该产品于2023年11月14日获得FDA批准IND，并在12月被FDA授予快速通道认定，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。与上一代SGT-001不同的是，SGT-003采用AAV-SLB101作为载体，递送的还是包含R16和R17 nNOS 结合域的微抗肌萎缩蛋白基因。临床前研究数据表明，SGT-003能够改善杜氏肌营养不良症小鼠模型的肌肉功能，并且具有持久的治疗效果。

       RGX-202

       REGENXBIO的RGX-202是一款使用专利 NAV® AAV8载体递送Mini-Dystrophin的DMD基因治疗药物。RGX-202旨在提供一种新型微小肌萎缩蛋白的转基因，其中包括在自然产生的肌萎缩蛋白中发现的c-末端（CT）结构域的功能元件。在临床前研究中，CT结构域的存在已被证明可以将几个关键蛋白质招募到肌肉细胞膜，从而改善营养不良小鼠的肌肉抵抗肌肉收缩引起的损伤。RGX-202的其他设计特征包括密码子优化和降低CpG含量，可能潜在地改善基因表达，提高翻译效率和降低免疫原性。通过设计，RGX-202可通过NAV AAV8载体和一种特征良好的肌肉特异性启动子（Spc5-12）在骨骼和心肌中进行基因的传递和靶向表达。RGX-202已被FDA授予快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病用药称号。去年1月，REGENXBIO宣布，RGX-202用于治疗Duchenne的I/II期AFFINITY DUCHENNE™试验已启动并招募患者。

       参考来源：各企业官网