近日，Kyverna Therapeutics在纳斯达克挂牌上市，发行价22美元/股，募资3.19亿美元，首日股价大涨36%。Kyverna Therapeutics聚焦开发自免疾病的CAR-T疗法，包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症等。随着CAR-T治疗血液肿瘤的逐步内卷，自身免疫病有望成为CAR-T疗法下一个重点布局的领域。

       CAR-T与自身免疫病：治疗曙光已现

       CAR-T用于血液瘤的治疗已日臻成熟，多款CAR-T产品在急性淋巴白血病和多发性骨髓瘤上均展现出良好的治疗效果。如强生/传奇生物的西达基奥仑赛，在多发性骨髓瘤市场，凭借更佳的缓解率，销售额持续攀升，2023年已反超Abecma。2023年上半年，西达基奥仑赛收入达1.87亿美元，Q3收入达1.52亿美元，全年有望突破5亿美元。

       尽管商业化成绩斐然，但是，全球用于血液瘤治疗的CAR-T产品竞争格局趋于激烈，已是不争的事实。以BCMA CAR-T靶点为例，虽然美国共两款BCMA CAR-T获批上市，国内仅一款BCMA CAR-T获批上市，但科济药业和传奇生物的BCMA CAR-T细胞药物在中国国内已经申报NDA（新药上市申请），超过10款BCMA CAR-T处于临床Ⅱ期，竞争态势日益激烈。

       在肿瘤适应症趋于内卷的态势下，一批CAR-T研发企业将目向了自身免疫病市场。自身免疫疾病主要是指机体免疫系统发生异常，对自身抗原类物质产生免疫反应，从而导致组织细胞损害的一类疾病。其发病机制复杂，有研究者认为自身免疫病与B细胞关系密切，B细胞通过抗原呈递、细胞因子分泌和自身抗体的产生，是多种自身免疫性疾病发病机制的核心。常见的自身免疫病包括特应性皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等，其中系统性红斑狼疮（SLE）仍存在较强未满足的临床需求。

       SLE患者群体庞大，药物市场规模潜力巨大。系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为免疫系统产生的自身抗体攻击患者自身组织，造成全身多脏器损伤。目前全球SLE患者超过700万人，我国SLE患者人数超100万，患者人数位居全球之首，且SLE多发于15-45岁的年轻女性，外貌变化及生育功能受损严重影响患者生活，存在极强的治疗意愿和迫切的治愈追求。鉴于SLE患者群体庞大，且存在较强的治疗意愿，SLE市场潜力广阔。根据荣昌生物招股说明书，我国2022年SLE药物市场规模为6亿美元，到2030年将攀升至28亿美元。

       SLE目前治疗手段欠佳，存在较强未满足的临床需求。当前临床常用激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行SLE的治疗。然而传统药物存在严重副作用，如类固醇会严重增加心血管疾病的风险并导致骨质疏松症的发生；生物制剂仅联合标准疗法用于难治或复发患者，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是SLE治疗领域亟需解决的未满足需求。

       CAR-T疗法为SLE治疗带来曙光。近年来，一批科研机构及医院研究中心已开始探索CAR-T治疗系统性红斑狼疮。德国巴伐利亚癌症研究中心纳入15例多线治疗失败的、多器官受累的自身免疫性疾病患者，其中系统性红斑狼疮8例，系统性硬化症4例，特发性炎性肌炎3例。接受CD19 CAR-T输注后，3个月后，8例系统性红斑狼疮患者未见疾病活动的迹象，症状也明显改善。

       国内武汉协和医院也宣布成功运用CAR-T细胞免疫疗法根治系统性红斑狼疮。被治愈的患者是一名20岁左右的年轻女性，遭受SLE病痛折磨近11年之久。经过两周的治疗，该患者各项炎性免疫指标已恢复正常水平；回输38天后的复查表明无需再服用激素药物。若CAR-T通过深度清除自身免疫性疾病致病性B 细胞，触发免疫系统“重置”，实现SLE的根治，无疑将成为SLE治疗领域里程碑的事件。

       布局自身免疫病的CAR-T企业

       目前，CAR-T运用于自身免疫病主要聚焦于系统性红斑狼疮（SLE）等，相关的企业包括药名巨诺、亘喜生物、驯鹿生物、合源生物、Kyverna Therapeutics、Cabaletta Bio等。

       CAR-T治疗自身免疫病一览

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       瑞基奥仑赛注射液

       瑞基奥仑赛注射液是药明巨诺旗下一款CD19 CAR-T，于2021年9月获国家药监局（NMPA）批准，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）。2022年10 月，该产品用于治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤(r/r FL)患者的新适应症获得批准。

       2023年4月10日，药明巨诺宣布瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel）用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的新药临床试验申请（IND）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的默示许可，目前正在进行I期临床试验。

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       GC012F

       GC012F是一款基于亘喜生物FasTCAR技术平台开发的BCMA/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法。2023年12月，阿斯利康宣布就对亘喜生物（GRCL.US）收购提案签署最终协议。此次收购合计交易价值最高约为12亿美元，较亘喜生物在2023年12月22日的收盘价溢价86%，比60天成交量加权平均价格（VWAP）溢价192%。亘喜生物成为史上首 个被MNC完整收购的中国Biotech。

       目前GC012F正在开展多项临床研究，适应症覆盖多种血液肿瘤和自身免疫性疾病。2023年5月，亘喜生物宣布在中国启动GC012F治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）的由研究者发起的临床试验（IIT）。2023年12月，CDE正式批准了GC012F用于治疗难治性系统性红斑狼疮（rSLE）的新药临床试验（IND）申请。

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       Kyverna Therapeutics

       Kyverna Therapeutics成立于2018年，聚焦开发自免疾病的CAR-T疗法。核心研发管线包括两款CD19 CAR-T细胞疗法，分别是KYV-101（自体CD19 CAR-T）和KYV-201（异体CD19 CAR-T） ，正在开发的适应症包括狼疮性肾炎、系统性硬化症、重症肌无力、多发性硬化症，以及炎症性肠病等。

       2月9日，Kyverna Therapeutics在美国纳斯达克上市，发行价为22美元，大幅高于此前的发行区间17美元到19美元；此次发行1450万股，募资总额为3.19亿美元，首日股价涨幅达36%。

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       伊基仑赛注射液（CT103A）

       伊基仑赛注射液（CT103A）是驯鹿生物与信达生物联合开发的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T产品，于2023年7月获NMPA批准上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

       2022年，驯鹿生物宣布国家药品监督管理局已正式受理伊基仑赛注射液新增视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的临床试验申请（IND），这是全球第一个CAR-T在NMOSD疾病领域的IND申请。

       2022年11月，Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy已经正式接收CT103A治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的IIT临床试验1期研究中期结果。该研究入组了浆细胞产生的AQP4抗体阳性的难治性NMOSD受试者，入组的受试者为至少使用一种免疫抑制剂治疗一年以上、但症状控制欠佳的患者。中位随访5.5个月后，11例（92%）受试者未观察到NMOSD的复发。相较于回输前，伊基仑赛普遍降低了NMOSD受试者的EDSS（扩展的残疾状态评分量表）评分，其中6例（50%）受试者视力改善、8例（67%）受试者行走能力改善、9例（75%）受试者直肠膀胱功能改善。

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       纳基奥仑赛注射液

       纳基奥仑赛注射液（CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel）是合源生物具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品。2023年11月8日，纳基奥仑赛注射液获国家药监局批准上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。这是首 款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。2023年6月，纳基奥仑赛治疗系统性红斑狼疮的I期临床启动，这是一项研究者发起的、单臂临床研究，目标入组12人。

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       CABA-201

       CABA-201是采用驯鹿生物授权序列开发的CD19 CAR-T疗法。2022年10月11日，Cabaletta Bio和驯鹿生物达成合作协议，引进驯鹿生物全人源CD19 CAR序列，用于开发治疗自身免疫疾病的CAR-T疗法。驯鹿生物有权获得高达约1.62亿美元的总付款，包括预付款和最多两种产品的潜在开发和销售里程碑付款，以及特许权使用费。驯鹿生物拥有在大中华地区使用许可序列开发和商业化Cabaletta产品的优先谈判权。

       2023年4月，FDA批准CABA-201治疗活动性狼疮肾炎或无肾脏受累的活动性系统性红斑狼疮的I/II期研究。

       小结

       自身免疫病有望成为CAR-T疗法下一个聚焦的领域。究其原因，在于自身免疫病目前治疗手段有限，且需要长期用药，若CAR-T疗法能安全高效实现一次性治愈，无疑具有极大的临床和社会价值。当然，目前CAR-T治疗仅限于小样本的临床研究，要真正实现临床应用，还有很长的路要走，例如需要更大样本的临床研究和更长时间的随访以证实CAR-T治疗的长期有效性和安全性。着眼未来，期待优异的临床数据。