20世纪50年代，雅培推出第一种商业核药131I人体血清蛋白（RISA），开启了核药进入医疗市场的先河，全球核药市场就此兴起。

       近年来，具有靶向治疗作用的新型核药——RDC（放射 性核素偶联药物）不断在临床研究和商业化取得突破，引发核药的新一轮爆发。

       在近日CBIITA联合体核医学与放射 性药物分会、药智网主办的《炙手可热！RDC药物应用前景解析》线上会议上，南京市第一医院核医学科主任王峰教授、江苏省人民医院核医学科副主任程旭教授、博瑞医药董事长袁建栋、通瑞生物首席执行官钟文晶，及主持人康洲医药大数据研究院副院长刘中卫博士共同探讨了RDC药物的应用前景。

       何为核医学？

       核医学科是利用放射 性核素或者放射 性核素药物来诊断和治疗疾病的学科。

       程旭教授介绍，核医学科是一个综合了影像科、检验科和临床科室的特别学科，工作包含影像诊断、核素治疗、体外检验多种工作，是一个真正的诊疗一体化学科。例如，镥177它既能够释放出β射线，起到了杀死肿瘤细胞的作用，又能够释放出γ射线，同时进行显像，真正实现诊疗一体化。

       大多数人一听到核医学可能会感到害怕，会疑惑核医学科所用的放射 性药物安全吗？

       据程旭教授介绍，核医学使用的核素总的来讲是非常安全的，核医学的场所是开放式的、自由的，不像放射科一样装有厚重的铅门。核医学科影像检查和核素诊疗所使用的放射 性药物都被严格把控在安全范围以内，不会对受检者造成辐射伤害。另外，目前核医学中所使用的放射 性核素均为短半衰期核素，所以进入患者体内的放射 性药物活度很快会随着时间推移而递减。

       在过去，核素主要用于对疾病进行影像诊断，比如对各种肿瘤进行早期诊断、评估疗效、选择最 佳的治疗方法、判断预后等。以及对各脏器进行显像和功能显示，比如甲状腺、肾脏和心脏的功能分析。也对某些疾病进行治疗，例如131碘治疗甲状腺功能亢进症、甲状腺癌；89锶治疗前列腺癌、肺癌、乳腺癌等癌肿所致的多发性骨转移。

       RDC重燃核药赛道

       随着病理学研究的深入，与疾病相关的特异性靶点越来越被人们所熟知，在此基础上，放射 性药物的研发也越来越注重靶向性，以RDC为代表的放射 性药物靶向疗法受到关注。

       RDC与ADC有许多相似之处，在药物结构方面，RDC和ADC都由介导靶向作用抗体或小分子，连接剂，螯合剂，以及可用作细胞毒性或成像因子的药物功能物质部分组成。

       RDC与其他偶联药物之间最大的差异是有效载荷，RDC的载送放射 性核素，可以直接发挥细胞杀伤或显像作用，或者两者兼有。而且由于放射 性核素不需要与细胞直接接触，RDC的Linker在起效过程中不需要断裂，因此在体内的稳定性和安全性更高。

       2018年，诺华收购AAA之后获得的Lutathera（177Lu dotatate）被FDA批准用于治疗过表达生长抑素受体（SSTR）的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，成为历史上首 个RDC药物。

       2022年，诺华收购Endocyte获得的Pluvicto(ILu-PSMA-617）获FDA批准，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌 (mCRPC)成人患者。再次验证了RDC药物的可行性，是治疗用核药的又一个里程碑事件，并成功打破了PSMA靶点不可成药的魔咒。

       2023年，Lutathera销售额6.05亿美元，同比增长28%；Pluvicto销售额9.8亿美元，同比增长261%，成为推动诺华业绩增长的核心因素之一。

       王峰教授讲到“一个新的治疗方法，首先我们希望它无害，副作用比较小；然后患者获益。这两个药物正好符合这两个原则。RDC火热正是因为它耐受性比较好，治疗效果也比较好。”

       他提到，目前核医学在甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、前列腺癌这3个癌种应用比较成熟。未来核医学也可能在其他实体肿瘤中具有重要的市场机会，如肺、乳腺、胃肠道肿瘤。除了肿瘤，RDC在其他的领域包括心脑血管、神经系统疾病也可能大有用武之地。

       RDC前景辽阔

       但还需要跨越重重障碍

       “一个药物首先考虑的是有效性，第二是安全性，第三是可替代性，第四是经济性。”

       王峰教授认为“核药是不可替代的，它高效低毒副作用小，有非常好的应用前景。”

       肿瘤有很多治疗方法，通常来说没有哪一种药物能够解决一揽子问题，而且肿瘤耐药目前仍无法解决，所以这就要考虑互补性。核药发挥作用是其放射 性，是一个物理过程，所以与其他肿瘤治疗药物相比，核药的作用机制完全不同，使得核药与化疗、靶向药、免疫疗法等其他抗肿瘤疗法可以同步进行，起到互补协调的作用。

       例如，前列腺癌的抗雄治疗中位耐药时间位18个月-22个月，一旦耐药之后，可以选择的治疗药物非常少，化疗副作用多，免疫治疗在前列腺癌领域也没有看到很好的治疗效果，而Pluvicto的治疗效果也非常理想，给患者带来了很大获益，所以Pluvicto受到重视。

       “此外，核医学能够揭示各种疾病，包括肿瘤、心脑血管疾病的发生发展机制，围绕机制做治疗才会有更好的效果，这也是核药的魅力所在。”

       RDC虽好，但作为一个比较特殊的类别，在研究开发、临床试验、生产、使用等环节都面临众多约束和挑战。

       钟文晶从研发、生产、供应方面分析了核药面临的挑战。

       从研发来看，RDC属于多学科交叉领域，其研发需要放射化学、核技术应用、生物学、医学和药学等多领域的专业人才共同合作。在靶点的选择，配体的设计，以及CMC环节都需要非常综合和专业的技术和能力。所以希望各公司平台能够集中各自所长，广泛合作，共同把RDC创新药物推进至临床应用。

       从生产来看，放射 性药物结合了药物和放射 性物品的特点，所以需要一些特殊设施，例如，核素的制备需要加速器，甚至反应堆；作为药物，要符合相应的GMP标准。大部分的放射 性药物是无菌制剂，如何把无菌和放射 性条件结合在一起，需要行业共同思考。另外，药物生产的过程有放射 性，如何做好防泄漏的风险管理，做好人员和环境的保护，保证厂区持续稳定的安全运行都是体系化的工作。

       在放射 性药物的生产能力建设方面，国内已有多家公司在建。例如，通瑞生物在2021年就在中国成都医学城内投资建设“通瑞生物成都温江研发生产基地项目”，并且在2023年9月一期项目正式获得《辐射安全许可证》，这也是国内新生代核药企业的首张“甲级”辐射安全许可证，意味着公司已具备生产多种商业化诊断和治疗核素的辐射安全场所。

       从物流、供应链来看，因为核素具有短半衰期的特点，所以如何做到快速而精确，在有效期内运送到临床使用，也是当前面临的重要挑战。

       袁建栋也认为，核药发展的瓶颈体现在核素的供应、生产场地、物流配送等多方面。

       由于放射 性药物的特殊性，其注册、生产、销售、临床使用各环节都面临强监管，既有药物的监管，也有辐射防护、核安全的监管。随着2021年国家原子能机构等八部委联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，及其他利好政策、指导意见的相继出台，相信目前面临的这些瓶颈将逐渐得到解决。

       结 语

       随着RDC在临床上的成功，打开了一个新的领域。

       对于未来RDC的发展展望，袁建栋认为，未来可以尝试寻找新的靶点、使用新的核素。

       王峰教授希望通过国内的核药人共同努力，做出像Lutathera、Pluvicto一样有临床意义的核药。另一方面，核药的使用不应仅仅是3线、4线、姑息治疗，未来需要更多的探讨和尝试，将核药推到更前线的治疗。

       钟文晶对核药的发展也持乐观态度，她认为目前已有不少创新核药申报IND，CDE也在不断推出指导意见规范、鼓励核药的研发，预计未来2～3年国内就会有新型的放射 性药物获批上市。

       最后，正如程旭教授所言，核医学的发展需要上中下游共同努力，国内外加强合作，才能将这个市场做大做好。