胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP可以驱动下游T2细胞因子的释放（包括IL-4、IL-5和IL-13等），从而导致哮喘及其他的炎症症状。同时，TSLP也能激活参与非T2驱动炎症相关的多种类型细胞。

       TSLP于1994年被首次发现，距今已有30年时间。期间尽管挫折重重，但人们对TSLP的探索从未放弃。2010年，科学家们首次发现TSLP参与启动导致哮喘等过敏性疾病发展的炎症级联反应过程，自此TSLP被视为自免疾病领域的热门靶点。随着研究的深入，研究者们还发现TSLP与肿瘤、肥胖、脱发的发生等有关。借此机会，我们一睹TSLP研究进展。

       哮喘

       哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，患者表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽。2型炎症是导致哮喘的最常见病因，大约一半的哮喘患者会出现2型细胞因子驱动的炎症。近年来，哮喘的发病率持续上升，患者群体庞大，存在明显未被满足的临床需求。尤其是严重哮喘的治疗，这类患者尽管接受了标准护理吸入药物以及口服皮质类固醇（OCS）等的治疗，但许多严重哮喘患者的病情仍会恶化。

       2021年12月，由安进与阿斯利康合作开发的全球首 款TSLP单抗药物--人源化单克隆抗体tezepelumab（商品名：Tezspire）获FDA批准上市，用于12岁及以上重症哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗，这也是首 个可持续显著降低广泛重症哮喘患者群体病情恶化的生物制剂。

       Tezepelumab通过阻断TSLP-TSLPR相互作用，阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而控制病情及预防相关疾病的恶化。临床试验表明，Tezepelumab能降低哮喘发作频率，尤其对于长期使用β-受体激动剂和糖皮质激素的患者效果显著。此外，Tezepelumab还能有效减少气道炎症，降低气道黏膜下的嗜酸性粒细胞数量。

       值得一提的是，在治疗重度哮喘方面，Tezepelumab是唯一一个没有表型（如过敏状态）或生物标志物限制（如嗜酸性粒细胞计数）的生物制剂。Tezepelumab在哮喘治疗中的一大优势在于其能够帮助治疗嗜酸性粒细胞水平较低的患者。

       目前，Tezepelumab已在美国、欧盟、日本被批准用于治疗严重哮喘，并且曾被Evaluate Pharma评为2022年度最值得期待的全球TOP10上市新药之一，预计2026年销售额将达到20亿美元。

       在此之后，国内布局该靶点较早的博奥信、康诺亚、荃信生物等创新生物药企也在哮喘适应症赛道上取得了一定成果。

       博奥信的TQC2731是一款抗TSLP单抗，其用于治疗哮喘适应症的临床研究已处于Ⅱ期阶段。正大天晴曾与博奥信签订协议，获得TQC2731的大中华区权益，博奥信则保留大中华区以外的所有适应症的开发和商业化权利。

       康诺亚的CM326也是一款抗TSLP单抗，其在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）适应症的临床试验已处于临床II期。2021年11月，康诺亚和石药集团共同宣布就CM326 在中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病的独家授权开发及商业化正式签订协议。根据协议，康诺亚将获得石药支付的人民币 1 亿元首付款及根据开发进度支付的最高人民币 1 亿元开发里程碑付款。

       荃信生物的QX008N作为一款重组人源化抗TSLP单抗，对重度、没有嗜酸性粒细胞表型的哮喘患者产生效果。在Ia期临床试验中，QX008N已表现出良好的安全性。目前，荃信生物已经启动QX008N治疗中重度哮喘成年患者的Ib期临床试验。

       特应性皮炎

       特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性过敏性皮肤病，以反复发作的慢性湿疹样皮疹为主要表现，伴有显著的皮肤干燥和瘙痒，严重影响患者生活质量。同时，特应性皮炎还有可能与过敏性鼻炎、哮喘和食物过敏等其他特应性疾病同时存在。

       根据弗若斯特沙利文数据，预计到2030年，中国及全球分别将有8170万及7.5亿人患有AD，其中约30%为中重度患者。因此，如果在AD适应症上取得成功，这将成为TSLP单抗药物的另一大潜力市场。

       目前，国内在AD适应症上进展较快的TSLP单抗仍然是博奥信的TQC2731和康诺亚的CM326。其中TQC2731临床前数据显示，与对标抗体（Dupixent，靶向IL-4R单抗药物）相比，TQC2731具有更高的体外生物活性（高出约150倍），结合亲和力比对标抗体高。目前，针对AD适应症，TQC2731处于II期临床研究阶段。

       CM326于2021年11月获NMPA批准在国内开展针对中重度特应性皮炎的临床试验，目前处于II期临床研究阶段。

       此外，和铂医药/科伦博泰（HBM9378）、洛启生物（LQ043H）、智翔金泰（GR2002）等也在开展针对AD的TSLP药物研究。

       肿瘤

       多年来的研究发现，大量的细胞类型都可以产生或对TSLP作出反应，其中包括肿瘤细胞。早在2018年，科学家们就发现TSLP可以帮助乳腺癌细胞进行增殖和发展。而且研究人员证明了阻断模型系统中的TSLP可以显著抑制乳腺肿瘤细胞的生长并阻止其向肺部转移。该研究发表在《Nature Immunology》上。

       具体来说，乳腺癌细胞通过表达一种称为IL-1a的因子，将免疫细胞募集到肿瘤并诱导其产生TSLP。而TSLP又能够诱导肿瘤细胞表达另一种称为BCL-2的蛋白质，这种蛋白质可以保护肿瘤细胞免受死亡。因此TSLP对于肿瘤的存活至关重要。

       在进一步的体内实验中，研究者们使用抗体阻断了TSLP，结果发现：即使乳腺癌细胞已经开始生长，这种方法也能阻止其进展。在两周内，肿瘤明显缩小，更多的肿瘤细胞死亡，并且已经停止向肺部的扩散。

       目前的研究已经表明，阻断TSLP可以在包含TSLP升高的许多肿瘤中，如胰腺癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤中，都能阻止肿瘤的生长。

       肥胖

       2021年7月底，权威期刊Science上发表了一项最新研究进展，科学家们发现TSLP可以显著降低小鼠的体重和白色脂肪含量。白色脂肪是体内脂肪的主要储存形式，主要分布在内脏周围和皮下组织，其过度积累对人体有害，可诱发2型糖尿病和脂肪肝等疾病。

       该研究在小鼠体内连续四周注射病毒载体AAV以提高TSLP水平后，不仅高脂饮食（HFD）小鼠患糖尿病的风险降低了，而且体重也大幅下降了40%（从45克降到25克），白色脂肪含量也显著降低。

       后来的研究表明，TSLP试验组小鼠正是通过将脂肪组织转变为游离的脂肪酸，通过皮脂腺把脂肪酸排出体外，从而达到减少脂肪降低体重的目的，目前相关研究正在进行中。

       TSLP靶点发现至今已30年，称得上是名副其实的老靶点。在其研发之路上，默沙东、罗氏等MNC都曾因临床开发碰壁而折戟。不过重重挫折并未打消药企们的积极性，安进/阿斯利康的tezepelumab从2008年开启临床试验至2021年上市，持续近13载终于等来上市曙光。从治疗哮喘到抗癌，再到减重，随着研究的深入，TSLP靶点呈现出老而弥新之姿。未来，TSLP还能带给我们什么惊喜？时间会给出答案。

       参考来源：

       1. FDA approves Tezspire (Tezepelumab-ekko) in the U.S. for severe asthma.

       2. Comeau & Ziegler. (2009). The influence of TSLP on the allergic response. Mucosal Immunology, https://doi.org/10.1038/mi.2009.134.

       3. https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer.

       4. Ruth Choa et al. Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion. Science (2021).