（三）确证性临床试验

       确证性临床试验采用已完成的临床试验中设定的推荐剂量，与对照药比较，确证试验用药对OAB的有效性和安全性。

       1.试验对象

       OAB患者。

       避免选择重大并发症患者，同时根据试验用药的特性加以判断，对药物有效性评价可能产生显著影响的症状引发的OAB患者也应排除在外。

       建议考虑入组一定数量的老年患者，以评估在该人群中的有效性和安全性。应注意年龄对有效性和安全性的影响。

       2.试验方法

       一般采用平行对照双盲试验设计进行比较评价。此外，如果上一阶段试验对推荐剂量的验证并不充分，也可以设定多个剂量组同时检验推荐剂量。应根据试验用药特性设定用药期（为合理评价研究用药的有效性，预期的研究持续时间至少为12周）。样本量的确定应满足统计学要求。

       3.临床评价

       （1）有效性评价

       与探索性临床试验相同。

       （2）安全性评价

       参照临床药理学研究结果，并遵照相关指导原则。

       因为OAB是慢性疾病，需要至少覆盖12个月的安全性数据，并确立新的治疗干预的长期安全性。按照ICH E1指导原则的要求，通常应包括大样本量、具有代表性的患者人群数据，这些数据应符合指导原则关于人群暴露量的要求。根据特定的药代动力学特征，还应记录有临床意义的潜在药物相互作用。

       长期用药试验的受试者与确证性临床试验相同的OAB患者，也可以直接将确证性临床试验受试者转入长期用药试验中。

       出于安全性评价的考虑，在临床试验中应尽可能入选足够人数的65岁以上受试者。

       长期用药安全性数据的提交时间建议与主管当局进行沟通。

       （3）其他评价

       与探索性临床试验相同。

       （四）上市后研究

       参考《药物临床试验的一般考虑指导原则》实施上市后研究。

       （五）儿童膀胱过度活动症临床试验

       儿童OAB患者在膀胱测压评价时通常逼尿肌会过度活动。因此，儿童OAB与成人OAB不同。在下文中，简要描述了用于治疗儿童OAB药物的探索性临床试验和确证性临床试验的部分内容。儿童OAB药物药代动力学研究参照《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》。

       1.病因和诊断

       许多儿童OAB的病因未知，被称为特发性OAB。部分存在神经病理改变（最常见的是神经管发育不全），与神经源性逼尿肌过度活动症（Neurogenic Detrusor Overactivity，NDO）有关。NDO的潜在后果更加严重，且影响上尿路：膀胱输尿管反流、肾积水、复发性肾盂肾炎和潜在的肾损害。下尿路症状（尿急症状）则没那么常见。

       儿童膀胱控制的正常发育水平因人而异，在5岁以前，无法诊断为特发性OAB。儿童中特发性OAB的一线治疗为行为治疗，包括提供信息和行为建议。在仅靠行为治疗无法控制症状时，可考虑药物治疗。

       儿童特发性OAB的诊断主要基于症状，通过病史采集、体格检查和膀胱排尿日记获得。

       2.受试者的选择

       特发性OAB和NDO应在单独的试验中分别进行研究。

       OAB儿童入组探索性临床试验和确证性临床试验不需要进行尿动力学检查。应入组5岁以上的特发性OAB儿童，该年龄以下可能无法确诊。尽管尿急通常是特发性OAB最突出的症状，在年幼儿童（

       应保证入组的受试者在年龄和/或体重亚组的分布具有代表性。

       3.研究目的和临床疗效指标

       开发用于儿童特发性OAB新药的首要目的是在治疗过程中获得改善和/或在完成治疗后治愈。受试者报告的结果应为主要终点，应通过日记进行记录（尿频和尿失禁事件），应完成3-7天记录。

       在特发性OAB儿童的探索性临床试验-确证性临床试验研究中，包括如下疗效指标：

       ● 平均单次尿量（推荐的主要疗效指标）

       ● 单次尿量

       ● 平均日间尿失禁次数/24小时

       ● 平均夜间尿失禁次数/24小时

       ● 干燥（未失禁）天数/7天

       ● 平均日间排尿次数/24小时

       ● 平均尿急次数/24小时

       ● 残余尿量

       评价以上指标相对于基线的变化。

       此外，研究应包括经过验证的生命质量问卷作为次要疗效指标。

       4.研究设计

       特发性OAB的儿童临床试验中，建议使用安慰剂对照。

       5.剂量选择和有效性研究

       通常需要在儿童人群中进行剂量探索性研究。如果已经建立了成人的剂量范围，可以将获得与成人中相似的暴露水平作为合理的起始点。剂量（范围）的选择可以建立在年长的儿童/成人中获得的药代动力学和药效学数据，再结合已知的体格和身体成熟程度的影响所建立模型的预测值基础上。也可以使用模型优化的其他方法，例如采样时间点或不同分层中的受试者人数。因为在儿童受试者中进行频繁采样，伦理上不可行，以及出于现实原因的考虑，群体药代动力学建模是首选的数据分析方式。为了建立儿童中的最终剂量方案，需要进行剂量探索性临床研究。的持续时间应足够长，以涵盖达到效果的时间，研究持续时间最少六周。

       为了在儿童中对研究用药的有效性进行合理评价，对特发性OAB的确证性临床试验的持续时间预期为3个月。预计在全部治疗效果已经明确时和3个月研究期结束时，进行主要终点评价。

       6.安全性

       因为OAB治疗可能持续很长时间，对儿童的随访应持续12个月，以证明长期用药安全性。在研究最初的3个月后，如果能够提供合理的理由，可以按照开放性研究实施扩展研究。治疗儿童OAB新药的安全性评价取决于在成人中的安全性特征。应特别关注对尿潴留以及成长和发育的影响。

       四、名词解释

       1.尿急：指一种突发、强烈，且很难被延迟的排尿欲望；

       2.急迫性尿失禁：指与尿急相伴随、或尿急后立即出现的尿失禁现象；

       3.尿频：患者主观感觉排尿次数过于频繁，诊断标准为日间排尿8次及以上；

       4.夜尿：夜间（睡后到起床时间）因尿意而觉醒排尿次数1次及以上，其原因可能为夜间多尿、睡眠障碍或OAB等。