Step4 临床试验（Ⅰ期～Ⅲ期临床）

       阶段目标 在人体中评估安全性和功效

       临床前研究使用动物模型回答了药物安全性的基本问题，但不能代表候选药物与人体相互作用的方式。而临床研究是指在人类受试者中进行的研究或试验。科研人员从IND出发，设计临床研究，以顺利完成不同阶段的每项研究任务。临床试验需要循序渐进，遵循从早期小规模的Ⅰ期研究到晚期大规模Ⅲ期研究的典型次序。

       Ⅰ期临床

       阶段目标：初始安全性测试

       Ⅰ期试验是首次在一组健康人类志愿者中进行药物测试。研究的重点是评估实验性候选药物（1～5个）的安全性，确定安全剂量范围，确定副作用。如果在疾病患者中开展研究，则需要检测有效性的早期证据。

       Ⅰ期临床设计Tips

       受试者数：20～100名健康志愿者或患有疾病/症状者

       时间：几个月

       目的：安全性、耐受性、剂量和药代动力学

       内容：安全性和耐受性研究（单次递增剂量/多次递增剂量）、药物相互作用、食物效应、年龄和性别的影响

       通过率：约70%进入下一阶段

       Ⅱ期临床（包括ⅡA和ⅡB）

       阶段目标：小规模患者中评估安全性和功效

       在Ⅱ期临床试验中，被研究的实验性药物首次在疾病患者或该药针对的症状患者中进行检测。这有助于确定正确的剂量、常见的短期副作用，以及用于较大规模临床试验的方案。Ⅱ期临床可分为ⅡA和ⅡB试验。在ⅡA阶段，目标是进行初步的剂量范围探索，并获得初始的概念证据（POC）。POC需证明药物起到了所需发挥的作用。ⅡA和ⅡB一起被称为“探索性开发”，而Ⅱ期临床和Ⅲ期临床则为确定性开发阶段。ⅡB期试验规模较大，可能使用对照药物和更广泛的剂量范围进行比对，来获得更稳定的POC。

       Ⅱ期临床设计Tips

       受试者数：数百（100～500）名疾病/症状患者

       时间：几个月～2年

       目的：功效、副作用、药效学或生物学活性

       内容：（ⅡA）：概念验证、功效、机制、剂量范围探索；（ⅡB）：确定治疗剂量范围下的结果

       通过率：约33%进入下一阶段

       Ⅲ期临床

       阶段目标：较大患者群体中证明安全性和有效性

       Ⅲ期临床试验旨在证明实验性药物在患有该疾病的大型目标患者群体中的益处，目的是证实疗效、监测副作用，有时将实验性药物与常用治疗药进行比较。科研人员还需利用这些临床试验收集药物总体风险-效益关系的进一步信息，并为其成功获准和撰写说明书提供充分的依据。

       Ⅲ期临床研究在数百至数千目标疾病或症状患者人群中进行，通常会在世界各地的多个临床中心（即多中心研究）开展数年。这些研究提供满足监管机构所需的证据，证明该药物符合批准和上市的各项法律要求。

       Ⅲ期临床设计Tips

       受试者数：300～3000名有目标疾病或症状的志愿者

       时间：1～4年

       目的：有效性和不良反应监测

       内容：注册所需的关键性研究（与安慰剂和/或对照药品比较）、长期安全性研究、上市后研究承诺

       通过率：25%～30%进入下一阶段

       Step5 监管机构审查和批准

       Step6 生产准备

       （同时进行）

       除了规划临床试验，制药公司的科技人员需同时开展制造工艺研究，以确保能生产高品质的药品提供试验中使用，以及规划批准后全面生产。制药公司还需汇集和准备注册审批所需的各种申请文件。

       为了能够尽快向严重疾病患者提供有效药物，或某些治疗领域医疗需求未得到满足的情况下，FDA制度性地设立几项加速新药开发和审批的程序：

       绿色通道（Fast Track）：用于重症治疗的药物，且已有临床前及临床数据证明其有可能满足现有疗法无法满足的医疗需求；或符合规定的感染类疾病治疗的药物。

       突破性疗法（Breakthrough Therapy）：用于重症治疗的药物，且早期临床数据表明，临床疗效可能明显优于现有疗法。

       加速批准（Accelerated Approval）：用于重症治疗的药物，且在某些方面优于现有疗法，并有一个替代性的临床指标，据此能够比较合理地预测出药物的临床有效性，或有一个早期临床指标，据此能够比较合理地预测出药物对不可逆转的病态或死亡或其他临床指标的有效性（例如达到替代终点，该终点可以预测临床获益性）。

       优先评审（Priority Review）：对能显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性的候选药物，优先评审以加速审批过程。

       有的项目可同时获得多种资格认定，尤其是突破性治疗药物。

       Step7 上市后监察

       Ⅳ期临床试验阶段目标 上市销售和安全监测

       Ⅳ期临床试验是在药品获得FDA批准后进行的研究，研究结果可能被用于药品营销。有的是FDA要求，有的是制药公司自愿进行批准后研究，以获得药品长期安全性和有效性的其他信息，包括其风险、效益和应用方式。

       批准后的临床试验也可设计成对特定患者人群（例如对儿科患者）、新的给药方式（例如定时释放胶囊），或用于新适应症。由于获准后临床试验旨在为取得FDA批准新用途或新给药方式（制剂）提供依据，因此必须符合与初次获准时所进行的Ⅲ期临床试验相同的标准。

       Ⅳ期临床设计Tips

       研究对象：数千名患有目标疾病/症状的志愿者

       目的：安全性和有效性

       结语

       从发现小的化合物开始，证明其对目标疾病的有效性，随后进行检测，到临床试验证明既安全又有效，直至最终开发成一种新药，通常可能需要10年或更长时间，并且耗费高昂。新药发现和开发各阶段的试验目标、受试者数量、花费时间、费用占比见表1。在此过程中，许多潜在的药物在发现和开发过程中被淘汰。

       但是，这个艰难历程为可能威胁生命和备受疾病折磨的患者带来生的希望或改善生活质量。如果学术界、产业界和监管人员避开喧嚣，以患者为中心，那么这样的艰难历程都是值得的。

       我国也有相应的药物开发和评审体系，尤其是药品创新程序需要完善，本文的内容或许可以作为借鉴。

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