2024 年 4 月 5 日，发表在著名杂志《科学》期刊上的一项药物化工新发现显示，美国加利福尼亚州拉荷亚（La Jolla）的斯克里普斯研究公司（Scripps Research）的化学化学家，可以使用一种简单的，单一的，廉价的铁催化剂就能将原料化学品转化为季碳。

       这可能只是化学史上的一小步，但可能是未来药物化工产业化中的一大步。

       为什么这么说呢？本文做一详细分析。

       ▲小分子化合物一直是药物主流，工业大生产能降低成本

       当今世界，小分子化合物一直是药物研发的主流之一。相比大型生物大分子（如蛋白质和抗体），小分子具有较小的分子体积和较简单的结构，这使得它们更容易被合成和调整，从而更适合用作药物候选物。此外，化工大规模生产可以显著降低药物的生产成本。

       通过规模化生产，可以实现更高的产量，减少生产过程中的单位成本，从而使得药物更具经济性和可负担性。因此，对于小分子药物而言，化工大规模生产是非常重要的，它可以使药物更容易被大规模生产和广泛应用，从而为患者提供更多的选择和更经济的治疗方案。

       ▲季碳结构的小分子合成，是化学制药的难点之一

       季碳结构是有机化合物中的一种特殊碳原子结构，指的是一个碳原子与其他四个碳原子形成四个共价键的结构。它通常呈现出类似于碳原子四肢的形态，因此也称为季节性碳原子。在有机化学中，季碳结构是重要的中间体之一，常用于合成药物、农药和高分子材料等。由于季碳结构能增强分子的稳定性和生物活性，因此在有机合成和药物研发中具有重要作用。

       然而，一些药物需要含有季碳结构的小分子作为其活性成分之一，这就给制药化工大生产的制造过程带来了挑战。因为季碳是一个与其他四个碳原子键合的碳原子，它在许多药物中都起着至关重要的作用。但由于其合成方法复杂且成本高昂，制造这些含有季碳结构的小分子一直是困难重重。

       当前，这项刚刚发表的研究发现为这一问题提供了新的解决方法。斯克里普斯研究公司的科学家们发现，可以使用廉价的铁催化剂将原料化学品转化为含有季碳结构的化合物。这种方法最重要的特点是，极具性价比，是一种潜在的具有成本效益的方法。另外，引入季碳的优点是化学空间呈指数级增加，有望克服药物分子骨架缺乏多样性的瓶颈。

       具体而言，通过简单的化学反应条件，可以使用铁基催化剂将羧酸和烯烃转化为含有季碳结构的化合物。而且，这些原料化学品具有丰富且低成本的优势，使得这种方法不仅可以降低生产成本，还能够简化生产过程。

       ▲有哪些药物因为季碳结构导致成本高昂

       季碳结构广泛存在于药物分子和天然产物中（如维拉帕米等）。但受位阻拥挤、构象柔性的影响，构建季碳手性中心在有机合成中一直是一个巨大的挑战。含有季碳结构的药物，如某些抗癌药物、抗生素、抗病毒药物和抗精神病药物，因其合成过程复杂，需要经过多步反应合成，原材料成本高昂等原因，导致其生产成本较高。这些药物的合成过程可能涉及到含有季碳结构的中间体，增加了合成的难度和成本。因此，科学家们一直在努力寻找新的、更经济有效的合成方法，以降低这类药物的生产成本，使其更加可负担和普及。

       ▲为何说小分子药物在现在或者将来仍旧就是药品主流

       小分子药物因其化学多样性、生产成本低、口服给药方便、药代动力学特性优良以及适用范围广泛等特点，目前和未来仍将是药品研发和治疗的主流。其灵活的化学结构使其能够通过合成方法进行调整和优化，满足不同疾病的治疗需求，同时具有更广泛的药物靶标和更易于大规模生产的优势，为患者提供更经济、方便、有效的治疗选择。并且，相比大分子药物（如蛋白质药物），小分子药物通常可以通过口服给药途径进行投药，这种给药方式更方便、更容易接受，也更容易遵循医嘱，依从性更高。

       ▲小结

       当前《科学》杂志报道的这项发现对药物开发领域具有重要意义。它为制造含有季碳结构的药物活性成分提供了一种新的、更经济实惠的方法。这不仅有助于加速药物研发过程，还能够降低药物的生产成本，使更多的患者受益于这些药物。

       参考文献1

       1. Gan X-c, Zhang B, Dao N, et al. Carbon quaternization of redox active esters and olefins by decarboxylative coupling. 2024; 384(6691): 113-8.