第七章 生产管理

       第一节 生产

       第二十四条 临床试验用药物生产应当限度地降低生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，避免不良的生产行为引入的安全和质量问题。

       第二十五条 新药工艺开发期间，应当根据研发阶段逐步确认关键步骤和关键工艺参数，并对生产进行过程控制。随着对药物质量属性认识的深入及生产过程数据的积累，建立受控的工艺参数及其可接受的范围。

       第二十六条 临床试验用药物的关键生产工艺应有符合相关技术要求的验证。新药研究阶段临床试验用药物生产工艺尚不能完全确定，应通过更多的过程监控和测试来弥补验证的不足。

       对于无菌产品，灭菌或无菌生产工艺验证应当与上市药品的验证要求一致。对于生物体来源的药物，应当对病毒灭活/去除及其他生物杂质进行确证，来保证其安全性。

       第二十七条 临床试验用药物生产应当能确保同一批次产品质量和特性的均一性。

       第二节 对照药品

       第二十八条 如采用上市药品进行对照试验，应当采取措施确保对照药品的质量和包装完好性。因设盲需要改变对照药品包装时，应当充分评估并有数据（如稳定性、溶出度等）证明改变未对原产品的质量特性产生显著影响。

       第二十九条 因设盲需要，使用不同的包装材料重新包装对照药品时，使用期限不能长于原包装的效期。新包装材料的性能原则上不低于原包装材料。

       盲法试验中试验药物和对照药品使用期限不一致的时候，应当以较近的使用期限为准。

       第三十条 如采用安慰剂作对照，应当确定安慰剂的处方、生产工艺和质量标准，检验合格方可放行用于临床试验。安慰剂生产所用物料应当符合相应给药途径的质量要求，不得添加对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质。

       第三节 包装、贴签

       第三十一条 临床试验用药物通常以独立包装的方式提供给临床试验中的每个受试者。应当在包装操作开始前确定包装单位数量，包括质量检验与留样所必需的数量。为保证产品在每一阶段的数量正确无误，应当做好物料平衡计算。

       第三十二条 临床试验用药物的包装应当能预防其在运输和贮存过程中发生变质、污染和损坏，任何的开启或更改外包装的行为都应当能被识别。

       第三十三条 如果不是一种必需的生产组织方式，试验药物和对照药品不得同时包装。若因临床试验需要，需在同一包装线上同时包装试验药物和对照药品时，应当有详细的操作规程、特殊设备，并对相关操作人员进行培训，避免发生混淆和差错。

       第三十四条 具有相同外包装的设盲产品，应当采取相应的措施防止贴错标签，例如，标签数量平衡、清场、由经过培训的人员进行中间过程控制检查等。

       设有对照组的盲法临床试验，应当特别关注防止试验组药物和对照组药品或安慰剂出现系统性标签贴错。

       第三十五条 临床试验用药物的标签应当以开展临床试验所在国家和地区的官方语言印刷。一般来说，标签应当包含下列内容：

       （一）临床试验用药物的名称、规格等（盲法试验注意标签信息不能引起破盲）；

       （二）生产批号或者药物随机编码（盲法试验可只印刷药物随机编码）；

       （三）研究方案编号或其他与其所适用临床试验唯一对应的代码；

       （四）使用期限，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）表示；

       （五）“仅用于临床试验”字样或类似说明；

       （六）用法说明（可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明，内容应当符合临床试验方案要求）；

       （七）贮存条件；

       （八）如该药物允许受试者带回家使用，须标有“远离儿童接触”字样。

       第三十六条 一般内外包装盒上都应当包含本规范第三十五条中全部标签内容。如内包装尺寸过小无法全部标明上述内容，应当至少标注本规范第三十五条中标签内容的（一）—（五）项。

       第三十七条 如需变更使用期限，临床试验用药物应当粘贴附加标签。附加标签上应当标注新的使用期限，并重复标注原批号。粘贴附加标签时不能覆盖原批号或者药物随机编码。

       粘贴附加标签操作须由经申请人培训并批准的人员完成，操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签操作应当符合相应的操作规程要求。

       粘贴附加标签应当在临床试验文件与批记录中正确记录并确保可追溯。

       第三十八条 应根据试验方案要求的盲法设计，对试验药物、外包装的外观相似性和其他特征的相似性进行检查。

       第八章 质量控制

       第三十九条 质量控制应当按照产品档案来实施。每个批次的临床试验用药物均须检验，以保证符合既定的质量标准。

       第四十条 每批临床试验用药物均应当留样：

       （一）留样应当包括试验药物、对照药品、安慰剂的最小包装，留样数量一般至少能够确保按照相应质量标准完成三次全检，以备必要时重新进行质量评估。如对照药品更改包装的，应对原最小包装以及更改包装后的最小包装分别留样。

       （二）留样还应当包括已设盲的产品，至少保存一个完整包装，以备必要时核对产品的身份。

       （三）留样时间为相关的临床试验完成或终止后五年，或者相关的药品注册申请批准或终止后两年，取较长时间。

       第四十一条 应当制定临床试验用药物的稳定性考察方案，用于稳定性考察的样品包装应与临床试验用样品一致，样品经稳定性考察后确定合适的贮存条件。稳定性试验数据应当能支持临床试验用药时间。

       第九章 批放行

       第四十二条 临床试验用药物的放行应当至少符合以下要求：

       （一）在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用药物进行质量评价，保证其符合有关法规和技术要求，并确认以下各项内容：

       1.批记录，包括确认是否符合产品档案、生产订单、生产处方和工艺及随机编码的记录，中间过程检验报告。这些记录应当包含所有偏差或计划内变更、后续完成的检查与检验，以及根据质量体系要求由经批准的人员完成的操作与签名。

       2.生产条件。

       3.设施、工艺与方法的验证状态。

       4.成品检验。

       5.对照药品或安慰剂的有关分析或检验结果。

       6.稳定性考察报告。

       7.贮存与运输条件的检查与确认。

       8.生产单位质量体系的审计报告。

       9.对照药品合法来源证明。

       10.**类制品、血液制品、国家药品监督管理局规定的其他生物制品，还应当按要求获得监管部门指定的药品检验所质量检测报告。

       11.其他与该批临床试验用药物质量相关的因素。

       （二）临床试验用药物的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不批准放行或其他决定，均应当由放行责任人签名。

       （三）对批准放行的临床试验用药物应当出具放行报告，内容应当包括符合本规范要求的声明。

       第十章 发运