7月13日，《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）挂网征求意见，旨在落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，鼓励研究和创制新药，规范临床试验用药物的生产。

       药品从研发到上市全程，临床试验是证明产品安全、有效的最重要环节，生产端的质量控制从这个时期已经开始。伴随中国制药工业融入ICH，药物临床试验数据国际互认政策落地，全球同步开发不仅意味着加速进口药品进入中国市场满足临床急需，更意味着中国本土药企将面对更加激烈的国际化竞争。

       全新的产业升级环境，迫使临床和注册申报围绕CMC （chemical， manufacturing and control，化学、制造和质量控制）标准的理念必须趋同，临床试验全程聚焦的种种风险不仅涉及GCP，也要考虑CMC。

       《征求意见稿》分为总则、质量管理、人员、厂房与设备、原辅料及包装材料、文件、生产管理、质量控制、批放行、发运、投诉与召回、退回与销毁、附则等十三个章节，并附录《临床试验用原料药》要求。新政策面向业内广泛征求意见，无疑将进一步加速中国医药监管体系国际接轨步伐，为国际同步申报创造更加便利的制度条件。

       生产质量监管国际化

       参照美国FDA对生产和质量的注册监管要求，按照21 CFR 312.23（a）（7）定义，IND过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。

       《征求意见稿》开篇便提出：本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安慰剂生产、质量管理全过程，以及已上市对照药品更改包装、标签等；免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。体现出的监管思路几乎同美国FDA如出一辙。

       某医药企业法规事务负责人对记者表示，临床试验用药本身的质量毋庸置疑是监管部门关注的重点，同时，安慰剂质量同样需要企业高度重视。“从美国FDA监管经验来看，安慰剂在Ⅰ期临床往往用不到，但一旦推进到Ⅱ期、Ⅲ期，安慰剂质量同样是监管部门审查的重要环节。”

       此次《征求意见稿》，针对安慰剂的质量同样给出明确要求：如采用安慰剂作对照，应当确定安慰剂的处方、生产工艺和质量标准，检验合格方可放行用于临床试验；安慰剂生产所用物料应当符合相应给药途径的质量要求，不得添加对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质。

       从药物研发流程可以看出，两个主要申报环节就是申报IND和申报NDA/ANDA，企业药学研究需要做哪些准备必须深入思考。不难预期，随着临床试验推进，必要的变更不可避免，这不仅需要企业和监管部门保持密切沟通，更要求企业需要依据不同的临床试验阶段来整合评估。

       事实上，从Ⅰ临床进入Ⅱ期临床，或从Ⅱ期临床进入Ⅲ期临床，企业可能针对一些具体的实际需要变更质量生产管理，按照国际惯例，这需要向监管部门提交相关变更的合理性。《征求意见稿》也充分考虑到这一点，其提出：涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须保留完整记录，确保可追溯性。

       更加不可忽视的一环就是原料药。影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。

       针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。业内专家分析认为，早期临床试验重点聚焦安全性，IND国际申报很多因素都可能影响监管部门对药物安全性的决策，比如由未知或不纯成分制成的产品，具有已知或可能**风险结构的产品，整个试验计划中不能保持化学稳定的产品，具有提示潜在健康危害杂质谱的产品等。

       按照不同的临床试验阶段，《征求意见稿》对临床试验用原料药质量明确规定：生产应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则及原料药附录的要求，建立质量管理体系保证原料药的质量；临床试验用原料药的生产应当与使用该原料药的临床试验药物的研发阶段相适应，其生产工艺和质量控制可随着对工艺的深入理解及临床试验的进展而作必要的调整。

      临床试验用药物生产质量管理规范

       （征求意见稿）

       第一章 总则

       第一条 为规范临床试验用药物的生产质量管理，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》，制定本规范。

       第二条 本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安慰剂生产、质量管理全过程，以及已上市对照药品更改包装、标签等。免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。

       第三条 临床试验用药物应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则，并根据临床试验期间药物的研究特点，以限度降低生产环节引入的风险，确保临床试验用药物质量，保障受试者的安全。

       第二章 质量管理

       第四条 临床试验用药物生产单位应当参照《药品生产质量管理规范》和相关法律法规，建立有效的质量管理体系，该体系应当涵盖影响临床试验用药物质量的所有因素，并建立完整的文件系统，确保质量管理体系的有效运行。

       第五条 **药品和**药品临床试验用药物的生产应当建立有效的安全管理体系，以防止**药品、**药品及其生产过程中产生的具有身体依赖性或**依赖性的中间产品或副产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。

       第六条 申请人应当对临床试验用药物的质量负责，当申请人与临床试验用药物生产单位不同时，申请人应当对生产单位的质量管理体系进行审计，并签订质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药物质量符合预定的用途。

       第七条 涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须保留完整记录，确保可追溯性。

       第三章 人员

       第八条 所有参与临床试验用药物生产和质量管理的相关人员都应具有相应的资质并经培训合格，具备执行相应任务的能力。负责生产和质量管理的负责人员不得互相兼任。

       第九条 临床试验用药物生产应当配备放行责任人。放行责任人承担临床试验用药物放行的职责，确保每批临床试验用药物的生产符合相关法规、预定用途和质量标准，并出具放行审核记录。

       第十条 放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科学历，具有至少五年从事药物研发和生产质量管理的实践经验，并经过与产品放行有关的培训。

       对于生物制品、血液制品、**和**药品等特殊类别的临床药物的生产放行，其放行责任人应当具有相应的专业知识以及必要的培训，并具有至少五年从事相关专业领域的实践经验。

       临床试验用药物委托生产时，委托方和受托方应当有书面协议，规定产品质量回顾分析中各方责任，明确最终放行责任人。

       第四章 厂房与设备

       第十一条 生产临床试验用药物的厂房和设施应符合《药品生产质量管理规范》的要求。

       第十二条 临床试验用药物的生产尽可能使用专用或独立的生产设施和设备；若必须与上市产品共线生产，应当对临床试验用药物的**、药理活性与潜在致敏性有较为全面掌握，对共线产品进行全面的风险评估，包括对生产线原生产品种适用人群、受试者的风险以及共线产品药理毒理等各因素可接受标准的评价，通过阶段性生产方式，限度地降低生产过程中污染与交叉污染等风险。

       第五章 原辅料及包装材料

       第十三条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当制定临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料购入、贮存、发放、使用的管理规程。

       第十四条 临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料应当进行相应的检验或检查，合格后方可放行使用。

       第十五条 原辅料及包装材料的使用应当充分考虑安全性的因素，建立相关的供应商规程，供应商档案完整。

       第六章 文件

       第十六条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当制定临床试验用药物生产用原辅料、包装材料、中间体、半成品及成品的质量标准和检验操作规程，并应尽可能全面体现已掌握的产品知识。

       在产品开发的不同阶段应对质量标准和检验操作规程进行评估，必要时进行更新。更新的文件应当综合考虑产品最新的数据、所采用的技术及药典的要求，并可追溯以前的文件资料。

       第十七条 生产订单应当由申请人或以申请人名义对一定数量临床试验用药物的加工、包装和（或）运输以书面形式进行下达。生产订单应当经正式批准，并注明产品质量标准，必要时还应当注明相应的临床试验方案。

       第十八条 产品档案应随产品开发进展持续更新，并保证对以前版本的可追溯性。

       （一）产品档案应包括但不限于以下文件：

       1.药物研究情况的概述，包括药物的化学结构、理化特性、生物学特性、药理毒理特性、临床适应症及用药人群特征等；

       2.原辅料、包装材料、中间体、半成品和成品的质量标准及分析方法；

       3.处方和生产工艺；

       4.中间过程控制方法；

       5.标签复印件；

       6.相关的临床试验方案与随机编码（适用时）；

       7.与合同委托方相关的技术与质量协议（适用时）；

       8.稳定性数据；

       9.贮存与运输条件；

       10.临床试验用药物批生产记录、检验报告；

       11.临床试验用中药还需包括所用药材基原、药用部位、产地、采收期、炮制加工办法、检验报告等。

       （二）产品档案应作为放行责任人评估具体批次适用性及批次放行的依据。

       （三）如临床试验用药物需在不同生产场地进行不同制备步骤的操作，可按照制备步骤在各自生产场地保存单独的产品档案。应当有书面协议约定不同生产场地放行责任人的职责。

       第十九条 临床试验用药物生产的全过程应当有清晰、完整的处方和工艺规程，不同的处方应当有识别编号，并保证与相应工艺规程的可追溯性。

       第二十条 应当根据产品档案中的信息制定生产、包装、质量控制、贮存与运输的操作规程。

       第二十一条 临床试验用药物生产、检验和包装的批记录应当足够详细，以利于准确确定操作顺序。批记录应当设计适当的备注栏，当操作程序发生变更时，能够记录变更的合理性和理由。

       第二十二条 应当有规程明确随机编码的保密、分发、处理和保存的要求。

       第二十三条 临床试验用药物生产和质量控制所涉及的文件及记录应当永久保存。