8月26日，两家上市公司Incyte和MorphoSys联合宣布，Tafasitamab获得欧洲委员会（EC）批准，联合来那度胺治疗成人复发或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。这是Tafasitamab继一年前在美国获批后取得的又一个重大监管进展。

       就在10天之前，Incyte和诺诚健华联合宣布，就Tafasitamab在大中华区达成合作和许可协议。根据该协议条款，诺诚健华将向Incyte支付3500万美元的首付款和最高8250万美元的里程碑付款（合计可达1.175亿美元），由此获得Tafasitamab在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾的开发和独家商业化权利。Tafasitamab如此受青睐，到底有何特殊之处？

       Tafasitamab的开发过程中，前期筛选所使用的技术手段为传统的"小鼠免疫+杂交瘤技术+人源化改造"，而独特之处在随后的分子优化阶段。使用Xmab技术平台，对抗体的Fc段进行改造，通过改造抗体的Fc端，能够将抗体与Fcγ受体的亲和力提高40倍，从而更好地激活自然杀伤细胞（NK cells）、巨噬细胞等免疫细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞**（ADCC），和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）介导B细胞裂解。

       Fc段的改造提高了tafasitamab的ADCC和ADCP作用（来源：参考1）

       2020年8月1日，美国FDA加速批准tafasitamab上市，用来与来那度胺联用二线治疗r/r DLBCL，商品名Monjuvi。2021年6月，欧洲药品管理局CHMP发表了积极意见，建议有条件批准tafasitamab和来那度胺联合治疗及后续tafasitamab单药治疗，用于治疗不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的复发和难治弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。

       FDA的批准是基于Monjuvi的II期临床试验L-MIND的数据。L-MIND是一项开放标签、多中心、单臂试验，使用来那度胺和Monjuvi联合治疗复发/难治性DLBCL成年患者。主要和次要终点均达到，试验数据显示：总缓解率（ORR）为55％，完全缓解率（CR）为37％，部分缓解率（PR）为18％；中位缓解持续时间（mDOR）为21.7个月。

       安全性方面：Monjuvi的警告和注意事项包括输注相关反应、严重的骨髓抑制(包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血)、感染和胚胎**。最常见的不良反应是中性粒细胞减少（≥20%）。

       除了与来那度胺的联合治疗之外，目前Tafasitamab还在探索与多种药物的组合疗法，相关研究正在进行之中。

       B-MIND研究

       B-MIND是一项随机、双臂、开放标签、多中心、II/III期研究，于2016年启动，在不适合高剂量化疗（HDC）和ASCT的r/r DLBCL患者中进行，接受Tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀或者利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗。

       2019年11月18日，MorphoSys宣布，B-MIND研究成功通过预先计划的事件驱动的无效性的中期分析，此外根据独立数据检测委员会（IDMC）建议将患者数从此前的330例增加到450例，将于2022年第一季度获得顶线结果。

       FIRST-MIND研究

       FIRST-MIND是一项开放标签、随机、多中心、Ib期研究，在成人新诊断DLBCL患者中进行，在标准治疗R-CHOP方案的基础上联用Tafasitamab或者再联用来那度胺。目前该研究正在进行中。

       其他探索性研究

       2020年11月11日，Xencor、MorphoSys和Incyte联合宣布，就Tafasitamab + Plamotamab +来那度胺联合治疗r/r DLBCL、一线治疗DLBCL及治疗滤泡性淋巴瘤（FL）达成全球开发合作。Plamotamab是Xencor利用其XmAb开发的一款CD3×CD20双抗。

       此外，诺诚健华将会探索tafasitamab与其旗下新一代BTK抑制剂奥布替尼（Orelabrutinib）联用的潜在临床益处。

       Tafasitamab特殊之处

       安全性方面：目前上市的CAR-T都收到了FDA的黑框警告，常见免疫相关不良反应，甚至可能有严重的神经**；Tafasitamab的安全性更好，相关的不良反应仅主要为中性粒细胞减少。

       用药便利性方面：目前上市的CAR-T产品均为自体来源，需要针对每例患者单独制备，所需耗费时间较长；Tafasitamab则是一种工业化生产的即用型产品。

       治疗成本方面：CAR-T产品动辄定价数十万美元，而Tafasitamab则可以控制得非常低。

       Tafasitamab目前的临床开发策略与同靶点的双特异性抗体或CAR-T细胞治疗有明显的差异，如果开发顺利，则可以拓展CD19靶向性治疗方法的适应症范围。同样重要的是，单克隆抗体更小的生产难度使其具有明显的成本和质控优势，未来若在相同的适应症上产生直接对比，即便效果相仿， tafasitamab也能避开双特异性抗体和CAR-T细胞治疗的赛道内的激烈竞争并进行整体取代。

       参考来源：

       1. Xencor公司专利：AU 2011203503 A1;

       2. https://www.morphosys.com/media-investors/media-center/fda-approves-monjuvir-tafasitamab-cxix-in-combination-with-lenalidomide;

       3. Salles G, Duell J, González Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Jun 5]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30225-4. doi:10.1016/S1470-2045(20)30225-4;

       4. HM Horton, MJ Bernett, E Pong, et al.Potent in vitro and in vivo activity of an Fc-engineered anti-CD19 monoclonal antibody against lymphoma and leukemia.Cancer Res, 68 (2008), pp. 8049-8057.