细胞疗法攻克实体瘤，用了多少年？答案是：35年。

       2024年2月16日，Iovance的TIL疗法AMTAGVI™（Lifileucel）获得FDA加速批准，适用于先前已接受PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，正式结束35年研发长跑，成为首 款且唯一一款获得FDA批准，用于治疗实体肿瘤癌症的一次性、个体化T细胞疗法产品。

       这意味着，细胞疗法取得了历史性突破。受此利好消息刺激，Iovance在2月20日收盘大涨31.48%，总市值达到30.79亿美元。

       Iovance股价表现

       图片图片来源：雪球

       除此以外，另一个细胞疗法细分赛道也取得了里程碑式的发展。

       2024年1月31日，Adaptimmune的TCR-T疗法Afami-cel的上市申请获FDA受理并授予优先审评资格，PDUFA日期为今年8月4日。若能顺利获批，Afami-cel将成为首 款用于治疗实体瘤的TCR-T疗法。

       毫无疑问，细胞疗法的实体瘤时代已经到来！

       01

       TIL疗法为何能攻克实体瘤？

       免疫细胞疗法是以功能性细胞为主体的治疗方法，将以T细胞为主的免疫细胞注入患者以消灭体内癌细胞。

       免疫细胞疗法具有多种细分类型，既包括已批量上市的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），也有TCR转导T细胞（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、自然杀伤（NK）细胞疗法。

       其中，CAR-T疗法的成药性已得到市场充分验证，目前全球共有10款CAR-T疗法获批上市，但都是针对血液瘤领域，市场空间有限，且靶点集中在CD19和BCMA，获批适应症多为B细胞性白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤和T细胞性血液系统恶性肿瘤。

       为了突破市场天花板，CAR-T疗法一直在尝试攻克实体瘤，但由于面临靶点缺乏、无法有效浸润肿瘤组织等诸多挑战，至今仍未修成正果。

       不同类型的免疫细胞疗法，机制也有所不同。

       虽然CAR-T和TIL疗法都是利用患者自身的T细胞来攻击癌细胞，但TIL疗法治疗实体瘤的优势更加明显。

       CAR-T疗法的机制，是从患者血液中提取T细胞，并进行基因工程改造，使它们能够识别癌细胞表面的特定抗原。然而，由于某些实体瘤的抗原可能并不明显或与健康细胞相似，增加了CAR-T细胞误攻健康细胞的风险。

       相较之下，TIL疗法采用了不同的策略，其细胞来源于从患者实体瘤中提取的已经浸润肿瘤的T细胞（即肿瘤浸润淋巴细胞，TIL）。这些TIL经过体外活化和扩增后，数量增多并更具攻击性，在回输患者体内后，会在体内寻找并消灭肿瘤。

       由于TIL是从肿瘤内部提取，更能识别癌细胞表面的特异性新抗原，从而更准确地定位并攻击肿瘤，且减少了对健康细胞的伤害。因此，在实体瘤治疗方面，TIL疗法相对CAR-T疗法更具优势。

       02

       为实体瘤而生？

       Lifileucel的成功获批，既诞生了全球首 款TIL疗法，也让细胞疗法取得了攻克实体瘤的里程碑式成果。

       此次Lifileucel获批的适应症，为PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

       黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，多发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏，约占全部肿瘤的3%。

       资料显示，全球每年约有32.5万新发黑色素瘤患者，其中每年约有5.7万患者因该病死亡；美国每年约有10万人被诊断出患有黑色素瘤，约有7700人死于该疾病。

       目前，全球已获批二线治疗黑色素瘤的PD-1单抗，包括默沙东的帕博利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗和乐普生物的普特利单抗等，其中特瑞普利单抗的数据较为亮眼，中位无进展生存期（mPFS）为3.6个月，中位总生存期（mOS）为22.2个月。

       Lifileucel之所以能获FDA加速批准上市，正是基于良好的疗效。

       根据关键临床结果C-144-01显示，针对晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤适应症，2022年5月公布的Cohort 4（n=87）中，ORR为29%，其中3例完全缓解，22例部分缓解；DOR为10.4个月，中位随访时间为23.5个月；截至2023年6月16日，中位随访时间为48.1个月，4年的OS为22.2%，最长的反应持续了59.9个月，一次性给药的Lifileucel显示出了持久的疗效。

       另外，2023年10月公布的12名晚期粘膜黑色素瘤患者治疗结果显示：ORR为50%，在中位数为35.7个月的研究随访中，中位OS为19.4个月，安全性良好。

       TIL疗法在实体瘤治疗上的优势，让全球不少药企纷纷入局。

       目前全球已有超过15款TIL疗法进入临床研究阶段，进度上多处于临床I期或II期阶段，开发的适应症除黑色素瘤外，还有非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌和结直肠癌等实体瘤。

       如此丰富的癌症类型，仿佛TIL疗法就是为实体瘤而生一般。

       部分在研TIL疗法

       图片数据来源：药明康德内容团队制图

       国内市场方面，一些布局TIL疗法的国产企业，在一级市场受到了资本的青睐，包括沙砾生物、原启生物等都获得了超亿元融资。

       例如，沙砾生物官网显示，共有6款TIL疗法在研发当中，其中5款针对实体瘤，涉及宫颈癌、肺癌和卵巢癌等各个癌种；原启生物也布局了多款针对实体瘤的细胞疗法管线。

       不仅仅是研发端，由于个性化治疗的独特性，制备工艺优化、缩短制备时间和改造优化策略等，也是当下TIL疗法需要解决的关键问题。

       值得一提的是，医药外包龙头药明康德与Iovance已就TIL创新疗法AMTAGVI™（Lifileucel）达成了近10年合作。

       2月20日，药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO药明生基宣布，FDA已批准其费城基地进行AMTAGVI的分析测试和生产。

       此次获批，标志着药明生基费城基地成为美国首 个获得FDA批准用于支持实体瘤个体化T细胞疗法商业化生产和放行的外部生产基地和第三方合同测试、开发和生产组织（CTDMO）。

       03

       攻克实体瘤进行时

       除TIL疗法外，TCR-T和CAR-T疗法等其他细胞疗法，也一直在尝试攻克实体瘤。

       就目前进度而言，下一个突破实体瘤治疗困境的细胞疗法细分赛道，大概率将会花落TCR-T疗法。

       2024年1月31日，Adaptimmune宣布TCR-T疗法Afami-cel的上市申请获FDA受理并授予优先审评资格，如无例外将于今年8月14日前获FDA批准上市，成为首 款用于治疗实体瘤的TCR-T疗法，用于治疗滑膜肉瘤。

       资料显示，滑膜肉瘤是一种软组织肿瘤，最常发生于四肢关节旁，也可发生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。如果Afami-cel能顺利获批，将成为10多年来治疗滑膜肉瘤的首 个有效疗法。

       在实体瘤治疗方面，TCR-T疗法也展现出了明显的优势。

       不同于无法有效浸润肿瘤组织的CAR-T疗法，TCR-T识别抗原主要依赖MHC递呈，使其可靶向抗原范围更广，不受细胞表面抗原的限制，同时也能更好的浸润实体瘤。由此，全球不少药企抢滩入局TCR-T疗法。

       目前全球在研的TCR-T疗法，布局靶点主要为在实体瘤中广泛表达的癌-睾抗原（CTA）家族，如MAGEA4、NY-ESO-1等，例如Afami-cel正是靶向MAGEA4抗原；针对适应症，包括肝癌、胰腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等。

       尽管屡战屡败，CAR-T细胞疗法仍未放弃突破实体瘤桎梏。

       如今，CAR-T疗法已不再扎堆于CD19、BCMA两个血液瘤热门靶点，而是在实体瘤适应症上布局丰富靶点，包括胃癌明星靶点Claudin18.2、肝癌免疫治疗明星靶点GPC3、肠癌潜在靶点GCC和小细胞肺癌热门靶点DLL-3等。

       例如，科济药业CT041、传奇生物LB1904，均是靶向Claudin18.2。其中，CT041在胃癌或胰腺癌治疗上展现出了亮眼的效果。

       根据科济药业在2024 ASCO GI公布CT041治疗CLDN18.2阳性晚期胃/胃食管交界处癌（G/GEJC）或胰腺癌（PC）患者的Ib/II期研究（NCT04404595）结果：在GC/GEJ组中，ORR为42.9%（3/7），DoR中位数为6.9个月，CBR为57.1%；在PC组中，ORR为16.7%（2/12），DoR中位数为3.4个月，CBR为33.3%。

       除此以外，靶向GPC3的在研CAR-T疗法，包括药明巨诺ECT204、科济药业CT017等；靶向GCC的在研CAR-T疗法，包括艺妙神州IM96、斯丹赛GCC19CART等；靶向DLL-3的在研CAR-T疗法，包括安进AMG 119、诺华向传奇生物引进的LB2102等，期待后期读出更多亮眼数据。

       看好细胞疗法在实体瘤领域市场前景的，不乏安进、诺华等跨国制药巨头。

       例如，2023年11月，传奇生物将LB2102的全球权益授权给诺华，后者将支付1亿美元首付款，以及总计达10.1亿美元的临床、监管和商业化里程碑以及净销售额高个位数至低十位数的销售分成。

       04

       结语

       经过数十年的等待，细胞疗法终于打破了实体瘤治疗的难题。Lifileucel的获批，标志着细胞疗法正式踏入了实体瘤治疗的新纪元。

       然而，这只是漫漫征途的起点，细胞疗法在攻克实体瘤的道路上仍有许多挑战等待克服。