2024年3月4日，C4 Therapeutics（简称“C4T”）宣布，公司已与德国默克（“Merck KGaA”）签订许可和合作协议，共同开发两种针对关键致癌蛋白的靶向蛋白降解剂。作为合作的一部分，C4T 将利用其专有的 TORPEDO 平台来发现针对合作伙伴感兴趣的致癌蛋白的降解剂；德国默克将负责这些候选项目的临床开发和商业化。

       根据协议条款，C4T 将收到 1600万美元的预付款，德国默克将资助 C4T 的发现研究工作。此外，C4T还有望在整个合作过程中获得高达约 7.4 亿美元的发现、监管和商业里程碑付款，以及分级特许权使用费。

       一、关于C4T

       C4T创立于2015年，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技术平台TORPEDO 平台，开发了两种类型的蛋白质降解剂，分别是分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。

       Part.1

       TORPEDO

       TORPEDO 的全称为“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平台以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，进行高效精确的降解剂药物开发，并对有效的候选药物进行筛选。在这一平台的加持下，C4T已经合成了多款小分子新药，在加强和优化蛋白质降解剂的针对性和有效性方面卓有成效，也让TORPEDO 展现了诸多优势：

       Part.2

       aTAG开源计划

       除了开创TORPEDO，C4T还创立了aTAG开源计划供众多研究人员使用，鼓励他们进行蛋白质降解剂领域的技术创新。aTAG全称为Achille’s TAG，是一种能够预测目标蛋白降解结果的系统工具，能够在体外和体内环境中剖析降解剂对目标蛋白质产生的生物学机制以及表型结果。

       aTAG系统主要分为两部分，一部分是很容易与目标蛋白结合的小蛋白质结构域，以MTH1蛋白质为基础，呈现出结构紧凑、易于配体等优势；另一部分是三种经过精密筛选的BiDAC降解剂，具有出色的靶标结合能力和有效的药代动力学特性，能够选择性地靶向基于MTH1蛋白的降解标签。基于这一系统，研究人员能够使用自己感兴趣的蛋白质与aTAG融合，并用相应的降解剂对其进行降解，从而分析相关蛋白质在被降解后对其细胞机体的影响。

       aTAG能够以一种快速、可调节、可逆的方式验证和预测特定蛋白质在多种疾病状态和生理系统中的作用机制，同时，还能够与其他基于化学原理的工具结合使用，从而研究多种人们感兴趣的蛋白质的复杂作用机制。

       Part.3

       公司管线及主要产品介绍

       基于TORPEDO平台，C4T已经有多款蛋白质降解剂诞生，主要聚焦癌症领域；代表产品有CFT7455、CFT1946、CFT8919。

       CFT7455：是一款口服生物可利用的MonoDAC 降解剂，旨在以更高的亲和力与E3 泛素连接酶Cereblon 结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前处于I期临床阶段，初步数据表明其抗肿瘤活性还是符合预期的，但初始剂量引发严重的中性粒细胞减少副作用，安全窗过于狭窄。

       2023年12月，公司公布了CFT7455用于MM和NHL的1/2期临床试验1期剂量递增部分的临床数据，药代动力学和药效学结果显示：CFT7455的清除率与48小时的半衰期一致；每日用药（14天用药/14天停药）会导致IKZF1/3深度降解；第14天后，随着CFT7455血浆浓度开始下降，降解的蛋白质会在第28天前恢复，从而使中性粒细胞得以恢复。

       CFT1946：是BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。

       CFT8919：是一种具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，通过与L858R突变的变构位点结合，展示出非常出色的选择性；同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。临床前研究显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。

       Part.4

       交易合作

       据不完全统计，目前公司先后与国内外企业达成8笔交易合作，其中包括默沙东、德国默克、罗氏、渤健、贝达等，累计总交易金额高达48.13亿美元。

       二、德国默克的交易合作

       据不完全统计，自2023年以来，德国默克发生近10笔合作，合作方包括国内企业和誉、恒瑞、海森生物等。

       在蛋白降解赛道，此前公司曾与CelerisTx达成研发合作，利用后者基于图形的人工智能技术平台，发现和设计新型小分子结合剂和双功能蛋白降解剂；子公司Merck Healthcare与肿瘤蛋白降解疗法公司Amphista Therapeutics达成合作，针对肿瘤学和免疫学领域的3个靶点开发小分子蛋白降解药物。