默克是开发癌症治疗药物的领先制药公司之一。其重磅抗癌药物帕博利珠单抗已获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌、胆道肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌、头颈癌和多种其他癌症。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种免疫治疗药物，可阻断程序性死亡受体1 (PD-1) 和程序性死亡配体1 (PD-L1) 之间的相互作用。

       默克还有其他拳头抗癌药物，例如仑伐替尼和奥拉帕尼。仑伐替尼是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺癌。奥拉帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，可防止受损DNA的修复。FDA已批准该药物用于治疗乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和前列腺癌。默克公司的药物研发管线中有几种新的抗癌疗法，可以治疗不同的难治性癌症。

       图1. 默克药物研发管线中的新抗癌药物，来源：参考文献1

       01

       Xevinapant

       Xevinapant是一种细胞凋亡抑制蛋白（IAP）拮抗剂，可导致癌细胞凋亡[2]。这种一流的研究药物，使癌细胞对放疗和化疗更加敏感。该药物正在头颈鳞状细胞癌患者的III期临床试验中进行测试。超过90%的头颈癌患者患有头颈鳞状细胞癌，大多数头颈部鳞状细胞癌病例在诊断时已处于晚期。FDA已授予该药物突破性疗法认定，用于联合放疗和化疗治疗头颈部鳞状细胞癌。

       该药物最初由Ascenta Therapeutics开发。Debiopharm随后与Ascenta Therapeutics签署了开发该药物的许可协议。默克于 2021年与Debiopharm签署了许可协议[3]。根据该协议，Debiopharm获得了1.88亿欧元的预付款，如果该药物达到某些里程碑，则最多可以获得7.1亿欧元。

       图2. Xevinapant导致癌细胞凋亡，来源：参考文献2

       在II期临床试验中，48名头颈部鳞状细胞癌患者随机接受xevinapant治疗，47名患者随机接受安慰剂治疗，这两组患者均接受顺铂和放疗[4]。Xevinapan将疾病进展或死亡的风险降低了67%。在5年的随访中，接受安慰剂的患者中位总生存期（OS）为36.1个月，而接受xevinapan的患者未达到中位总生存期（OS）。同样，在3年随访中，接受安慰剂的患者中位无进展生存期为16.9个月，而接受xevinapant的患者未达到中位PFS。

       接受xevinapant和安慰剂治疗的患者出现的不良反应，包括：吞咽困难、口干、味觉障碍和纤维化。没有患者因xevinapant引起的不良反应而死亡。Xevinapant正在III期临床试验TrilynX中，对未切除的头颈鳞状细胞癌患者进行测试[5]。在另一项III期临床试验XRay Vision中，该药物也在具有高复发风险的头颈切除鳞状细胞癌患者中进行测试[6]。

       图3. 接受Xevinapant和安慰剂治疗的患者的无进展生存期，来源：参考文献4

       图4. 接受Xevinapan和安慰剂治疗的患者的总生存期，来源：参考文献4

       02

       Avelumab

       Avelumab是一种单克隆抗体，可阻止PD-L1与PD-1相互作用。该药物最初由默克公司开发，但在2014年，默克与辉瑞签署了共同开发该药物的协议[7]。根据该协议，默克公司从辉瑞公司获得了8.5亿美元的预付款，如果该药物达到商业和监管里程碑，辉瑞同意支付20亿美元。2023年，两家公司结束了合作关系。默克公司拥有该药物的独家所有权，辉瑞公司获得净销售额15%的特许权使用费。

       Avelumab已被FDA批准用于尿路上皮癌的维持治疗。FDA还批准该药物用于治疗默克尔细胞癌和肾细胞癌。在一项III期临床试验JAVELIN Bladder 100中，700名尿路上皮癌患者被随机接受最 佳支持治疗或最 佳支持治疗与avelumab的组合（按1:1的比例）[8]。接受最 佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者的中位总生存期为21.4个月。相比之下，仅接受最 佳支持治疗的患者的中位总生存期为14.3个月。接受最 佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者中，有71.3%在接受治疗一年后仍然存活。相比之下，仅接受最 佳支持治疗的患者中，有58.4%在接受治疗一年后仍然存活。同样，接受最 佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者的中位无进展生存期为3.7个月。仅接受最 佳支持治疗的患者的中位无进展生存期为2.0个月。

       Avelumab还改善了PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。接受Avelumab治疗的患者常见的不良反应是尿路感染、疲劳、关节痛和瘙痒。

       图5. 接受最 佳支持治疗和avelumab组合以及仅接受最 佳支持治疗的患者的无进展生存期，来源：参考文献8

       03

       Tuvusertib (M1774)

       Tuvusertib也称为M1774，是共济失调毛细血管扩张和Rad3相关的 (ATR) 蛋白激酶抑制剂。默克公司正在开发这种药物来治疗实体瘤，包括非小细胞肺癌和乳腺癌。ATR激酶有助于修复受损的DNA，并提高肿瘤细胞的存活率。Tuvusertib通过阻止受损DNA的修复，来杀死肿瘤细胞。化疗药物会损伤肿瘤细胞的DNA，从而增加复制应激[9]。ATR蛋白激酶介导复制应激反应。当ATR蛋白激酶被抑制时，这些化疗药物的细胞毒性就会增加。该药物可作为单一疗法或与DNA损伤应答 (DDR) 抑制剂联合施用于患者。

       该药物在I期临床试验中，在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性[10]。在这项临床试验中，55名患者以21天为一个周期服用该药物，其中11名患者出现剂量限制性毒性。该药引起贫血、血小板计数下降等不良反应。一项II期临床试验正在测试tuvusertib和avelumab组合，在默克尔细胞癌患者中的疗效。

       另一项II期临床试验正在测试Tuvusertib对斑点型BTB/POZ蛋白（SPOP）突变的前列腺癌患者的疗效。其正在进行1/2期临床试验，以找出Tuvusertib和烷化剂替莫唑胺组合的适当剂量和副作用。正在进行的多项临床试验，以测试Tuvusertib与niraparib和Cemiplimab等其他药物的疗效。

       04

       Lartesertib (M4076)

       Lartesertib也称为M4076，是共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 的抑制剂。ATM是一种激酶，在修复双链断裂和调节细胞周期检查点方面发挥着重要作用。这种药物抑制ATM的活性，最终导致癌细胞死亡。M4076可以提高通过破坏DNA来杀死癌细胞的药物的功效。在一项I期临床试验中，22名实体瘤患者接受了4种不同剂量的M4076[11]。22名患者中有21名停止治疗，主要是因为不良反应和疾病进展。该药可引起斑丘疹、恶心、贫血、细菌性腹膜炎、过敏和淋巴细胞计数减少等不良反应。

       05

       M9140

       M9140是一种抗体药物偶联物（ADC），靶向表达癌胚抗原相关细胞粘附分子5 （CEACAM5）的癌细胞。CEACAM5是一种糖蛋白，在胰腺癌、胃肠道癌和肺癌中过度表达。ADC是新型抗癌药物，可直接向癌细胞传递细胞毒性有效负载并杀死这些细胞。ADC由细胞毒性有效负载、连接子和单克隆抗体组成。它还发挥旁观者效应，杀死周围的癌细胞。

       默克公司使用自己的技术来开发这种药物。该药物的治疗窗宽，并且在血液循环中也稳定，该药与DDR抑制剂合用可产生协同作用。M9140中的细胞毒性有效负载是拓扑异构酶1 (TOP1) 抑制剂，可防止DNA修复。M9140的Ia/b期临床试验正在结直肠癌患者中进行测试。赛诺菲开发了Tusamitamab ravtansine（SAR408701），这是一种ADC，也靶向表达CEACAM5的癌细胞。

       06

       M-6223

       M6223也称为Dargistotug，是一种靶向T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域 (TIGIT) 的抗体。TIGIT是自然杀伤 (NK) 细胞和T细胞上表达的受体，TIGIT的过度表达会抑制这些免疫细胞的功能。M6223防止TIGIT与CD112和CD155结合。CD155和CD112是TIGIT和DNAX辅助分子-1(DNAM-1)的配体[12]。该药物还可以防止TIGIT与CD226相互作用。CD226也称为DNAM-1，是一种在NK细胞和T细胞等免疫细胞上表达的蛋白质。M6223阻断TIGIT通路，以诱导靶向癌细胞的免疫反应。

       在临床前研究中，M6223与bintrafusp alfa联合使用时，其抗肿瘤功效得到增强。Bintrafusp alfa是一种融合蛋白，由抗PD-L1单克隆抗体和转化生长因子 (TGF)-βRII组成。这种联合治疗增加了肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润。研究人员在一期临床试验中在实体瘤患者中，测试了这种联合治疗方法。在这项临床试验中，24名实体瘤患者接受了M6223治疗，17名患者接受了M6223和bintrafusp alfa的联合治疗[13]。9名仅接受M6223治疗的患者获得了临床获益。相比之下，接受联合治疗的2名患者获得了临床获益。仅接受M6223治疗的患者中，有33%出现3级或更高级别的不良反应。相比之下，接受联合治疗的患者中有71%出现3级或以上的不良反应。

       小结

       总之，默克正在开发抑制ATM和ATR等新靶点的新型抗癌药物。这些新的在研药物增强癌细胞对细胞凋亡的敏感性，向癌细胞传递有效负载并抑制癌细胞的DNA损伤修复。

       这些药物正在尿路上皮癌、头颈癌、结直肠癌和其他癌症患者中进行临床试验。这些药物的批准将使对标准治疗无反应的晚期癌症患者受益匪浅，药渡将与大家一起拭目以待。