2.5 融合抑制剂

       融合抑制剂（EIs）是一大类新的抗逆转录病毒 药物，作用于病毒生命周期最早期的关键环节，干扰HIV 与宿主细胞的黏附或融合，阻断HIV 进入细胞。HIV 病毒粒子进入靶细胞经历了病毒黏附到细胞表面、与CD4 受体及辅助受体结合、gp41 蛋白介导的病毒-细胞膜融合3 个步骤。根据作用步骤的不同，EIs 又可以分为AIs、辅助受体结合抑制剂（CCR5 或CXCR4拮抗剂）和融合抑制剂（FIs）。EIs 是近年来主要研究方向之一，目前有多个全新作用机制EIs 正处于临床研究阶段。

       恩夫韦肽（T20）是FDA 最早批准的融合抑制剂，也是目前唯一批准上市的融合抑制剂，通过抑制HIV病毒包膜与细胞膜的融合而阻断病毒进入宿主细胞。因其独特的作用机制，T20 对其他抗逆转录病毒 药物的耐药病毒有效，临床上对多重耐药患者疗效显著。T20 是唯一的非口服药物，给药方式为皮下注射给药。但由于需每天2 次皮下注射，绝大部分患者出现不同程度的注射位点反应，以及超敏反应和肺炎发生率增加，T20 临床使用受到了一定的限制，常用于多重耐药感染者的治疗。

       ABT 是一种新的第2 代融合抑制剂，其作用靶点为gp41 上一个新的保守区域，与T20 的作用区域不同。ABT 是由34 个氨基酸组成的化学合成多肽，其多肽序列衍生自HIV-1 gp41 的N-末端序列，第13 位赖氨酸侧链含有3-马来酰亚胺基丙酸（MPA），修饰后该多肽在血液里能够迅速与白蛋白发生1 : 1 特异结合，形成稳定共轭体，延长其体内半衰期。体外试验显示，ABT 对各种病毒亚型及耐药病毒株均有较强的抗病毒活性，且与现有抗HIV 药物（包括T20 在内）均无交叉耐药性。ABT 与AZT 和沙奎那韦（SQV）具有协同作用，与EFV 和T20 表现为相加作用。ABT 具有较高的耐药屏障。

       Ⅰ期临床试验显示，ABT 在HIV-1 感染者中显示出良好的耐受性和安全性，以及明确的剂量相关的抗病毒活性，半衰期11 ~ 12 d，单次给药可以抑制病毒6 ~ 10 d 。Ⅱ期临床试验显示，ABT（160 或320 mg每周1 次静脉给药）和LPV/r 两药组合在初治HIV-1感染者的安全性良好，具有确定的抗病毒疗效，在治疗第7 周，160 和320 mg ABT 剂量组HIV-1 RNA 分别较基线下降了1.9 log10 拷贝/mL（1.3 ~ 2.3）和2.2log10（1.6 ~ 2.7）拷贝/mL 。Ⅲ期临床试验TALENT是一项为期48 周的随机、开标记、非劣效性试验，在一线ART 治疗失败的HIV-1 感染者中开展。受试者按1 : 1 比例分别接受ABT（每周1 次静脉给药）和LPV/r 两药组合，或者WHO推荐的二线三药组合（LPV/r + TDF 或AZT + 3TC）治疗。中期分析显示，治疗48 周，试验组和对照组主要疗效指标——HIV-1RNA ＜ 50 拷贝/mL 的受试者百分率分别为80.4% 和66.0%，组间差值的双侧95%CI 为-3.0% ~ 31.9%，试验组不劣于对照组，其他3 个次要疗效指标均达到方案预设终点。不良事件发生率无组间差异，未发生药物相关的严重不良事件，ABT 每周1 次静脉给药，未观察到注射位点反应。基于Ⅲ期临床的有效性和安全性结果，前沿生物已向CFDA 递交了新药注册申请。

       2.6CCR5 受体拮抗剂

       马拉维诺（maraviroc，MVC）是目前FDA 唯一批准的CCR5 受体拮抗剂，通过抑制CCR5 辅助受体与病毒包膜蛋白gp120 的结合而阻断病毒进入宿主细胞。在临床使用中已报道的不良反应有肝**、上呼吸道感染、发热和体位性低血压。由于需要的辅助受体不同，HIV-1 病毒又分为CCR5 嗜性和CXCR4 嗜性，且在感染过程中存在病毒嗜性的转化，MVC 对CXCR4 嗜性病毒无效。MVC 在使用前或治疗失败后需要做病毒嗜性检测，这限制了其临床使用，尤其在低、中等收入国家。

       Cenicriviroc 是一种在研的CCR5 受体拮抗剂。虽然cenicriviroc 与MVC 一样都需要在治疗前进行病毒嗜性检测，但不同的是，cenicriviroc 可以同时拮抗CCR5 和CCR2 受体。在一项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究中，感染CCR5 嗜性病毒并已接受过ART 治疗的HIV-1 感染者，接受cenicriviroc 单药治疗10 d 后，显示了良好的安全性和有效性。

       另一项Ⅱb 期临床试验中， 研究者评价了cenicriviroc 100 mg 或200 mg+FTC/TDF 和EFV+FTC/TDF 在初治HIV-1 感染者中的有效性和安全性。试验结果显示，在143 例受试者中，治疗48 周时，cenicriviroc 100 mg 组、200 mg 组和EFV 组分别有68%、64% 和50% 受试者达到病毒学抑制（P ＞ 0.05，与EFV 组比较）。5 例接受cenicriviroc 治疗的受试者产生耐药，而EFV组没有耐药发生。与EFV 相比，cenicriviroc 组与治疗相关的2 级不良反应（P=0.002）和导致终止治疗的不良反应（P ＜ 0.001）发生率较少。基于以上数据，研究者将选择cenicriviroc 200 mg 进行Ⅲ期临床研究。

       2.7 黏附抑制剂

       Fostemsavir（BMS-663068）是一种新型进入抑制剂，作用于病毒进入细胞的起始阶段的黏附环节，具有该作用机制的药物也被称为黏附抑制剂（AIs）。迄今尚无AIs 批准上市。Fostemsavir是temsavir 的一种前体药物，temsavir 通过与HIV-1 gp120 直接结合，阻断病毒的初始附着，防止其进入宿主CD4 细胞。由于其独特的作用机制，fostemsavir 可能为耐药患者提供更多的选择。

       在一项随机对照的Ⅱb 期临床试验中，251 例已接受过ART 治疗的受试者按照1 : 1 : 1 : 1 : 1 的比例随机分为5 组，fostemsavir 4 个剂量组（400 mg 和800 mg，每日2 次；600 mg 和1 200 mg，每日1 次）和对照组（每日1 次300 mg/100 mg ATV/r），均与每日2 次400 mgRAL+ 每日1 次300 mg TDF 联用。试验结果显示，治疗48 周时，fostemsavir 各组与ATV/r 组疗效相似，fostemsavir 组HIV-1 RNA ＜ 50 拷贝/mL 的受试者百分率为61% ~ 77%，ATV/r 组为71%。在治疗的剂量范围内，fostemsavir 耐受性和安全性良好，未见因药物相关的不良反应而导致的停药。

       一项针对多重耐药人群的Ⅲ期临床试验正在进行中。受试者为已接受过ART 治疗的HIV-1 感染者，且至少对3 类药物产生耐药、不耐受和/或有禁忌证。根据受试者能够获得的可耐受且仍然保持病毒学敏感的药物的数量，将受试者分配到随机或非随机的队列，有1 或2 个活性药物可供选择的患者被分配到随机队列，没有任何活性药物可以选择的受试者被分配到非随机队列。随机化队列中的患者在现有ART治疗方案的基础上，每日2 次口服安慰剂或600 mgfostemsavir，从第9 d 开始，全部受试者每日2 次口服600 mg fostemsavir 加上优化背景方案（OBR）。非随机队列患者将在第1 d 开始接受每日2 次口服600 mgfostemsavir+OBR。全部患者接受48 周疗程治疗，预计在2018 年获得试验结果。

       2.8 广谱中和抗体

       HIV 的高频变异和强大的免疫逃逸能力，导致机体不能产生有效的免疫应答，大量的**研究因此失败。bNAbs 是指一类能够中和多种病毒亚型的抗体，约20% 的HIV-1 长期感染者在2 ~ 3 年后能产生抗HIV-1 的bNAbs。但是，经自然途径或者传统的人工免疫均无法有效地诱导HIV-1 感染者产生bNAbs，研究者开始尝试用分离到的bNAbs 进行被动免疫治疗。近年来，随着B 细胞培养和单克隆抗体技术的突破和改进，从HIV 感染者记忆型B 细胞中分离并构建的新一代bNAbs 的成功概率和数量大大提高，已获得100多种bNAbs。体外试验显示，bNAbs 可以阻断病毒在细胞间的传播，动物试验也证实bNAbs 给药后的被动免疫可以抑制病毒感染，延迟或阻止血浆病毒反弹。在多个临床试验中bNAbs 也显示出明确的保护效果。bNAbs不但能中和游离的病毒颗粒而发挥抗病毒作用，还可以有效地刺激机体免疫系统，促进感染者的体液免疫应答，加速清除被病毒感染的细胞。除此之外，研究者还在积极尝试，利用广谱中和抗体进一步探索无药缓解（drug-free remission）或功能性治愈（functionalcure）。发现并开发有效的bNAbs 成为近年来抗HIV研究的重要方向和热点。

       就抗病毒作用机制来说，广谱中和抗体也是HIV进入抑制剂，作用于病毒进入细胞起始阶段。根据识别和作用位点的不同，抗HIV-1 的bNAbs 主要分为以下几类：1）针对病毒gp120 的CD4 结合位点（CD4bs），例如：VRC01、3BNC117 和10-1074 等；2）针对病毒V1V2 位点，例如：PG9 和PG16 等；3）针对病毒保守的V3 位点，例如：PGT121 和PGT128 等；4）针对病毒gp41 的MPER 区， 例如：4E10 和10E8 等；5）针对病毒gp120 上结合趋化因子受体的位点（CD4iAb），例如：17b 和E51 等。3BNC117 是目前临床开发进度最快的bNAb 之一。

       3BNC117 是一种lgGlκ 同型的重组全人单克隆抗体（mAb）， 可与HIV-1 包膜蛋白gp120 的CD4 结合位点发生特异性结合。体外试验显示，3BNC117对HIV-1 具有广谱高效的中和活性，能够中和237 株HIV-1 病毒中的195 株，包括6 个不同的亚型，平均IC50 为0.08 mg · L-1。在Ⅰ期临床试验中，12 例健康受试者和17 例HIV-1 感染者分别接受1、3、10、30 mg ·kg-1 3BNC117 单次静脉滴注。3BNC117 各剂量组均显示了良好的安全性和耐受性。3BNC117 在HIV-1 感染者体内的半衰期为9.9 d，在健康受试者体内的半衰期为17.5 d。30 mg · kg-1 3BNC117 单次给药，病毒载量平均下降1.48 log10 拷贝/mL（0.8 ~ 2.5），并维持较低水平28 d 。3BNC117 介导的免疫治疗可以增强宿主的体液免疫反应，几乎所有接受3BNC117 静脉滴注的受试者对异源病毒的中和活性都得到了显著改善。研究显示，3BNC117 不仅清除游离的病毒，阻止新的感染，还可以加速清除被感染的细胞。3BNC117 靶向感染病毒的CD4 细胞，并通过Fcγ 受体参与的机制来发挥免疫清除作用。

       在一项Ⅱ期临床试验中，已获得病毒学抑制的HIV-1 感染者接受每3 周1 次、共2 次，或者每2 周1 次、共4 次的30 mg·kg-1 3BNC117 静脉滴注，同时停止口服药物治疗。结果显示，每3 周1 次共2 次滴注后病毒反弹时间延迟5~9 周，平均6.7 周，每2 周1 次共4次滴注后病毒反弹最长延迟19 周，平均9.9 周。而历史数据显示，停用口服药物后，病毒平均反弹时间为2.6周（P ＜ 0.000 01）。上述研究显示，3BNC117 可以抑制病毒复制，延迟病毒反弹，诱导人体免疫应答。

       2.9 其他治疗性单克隆抗体

       2.9.1 Ibalizumab

       Ibalizumab 是一种人源化单克隆抗体，其作用机制为通过结合CD4 受体的细胞外结构域Ⅱ，引起后者构象变化，阻止病毒融合及进入CD4 细胞。体外试验显示，ibalizumab 的IC50 为0.03 mg · L-1，能够中和92% 的HIV-1 病毒。早期临床试验结果表明，在给药后14 d， 接受单剂量静脉注射10 mg · kg-1ibalizumab 的受试者，HIV-1 RNA 水平降低1.33 log10拷贝/mL。

       目前，研究者开展了Ⅲ期临床试验，在已接受抗病毒治疗的多重耐药HIV-1 成年感染者中评价ibalizumab的安全性和有效性。入组受试者在第-6 d 继续接受当前失败的ART 方案治疗，并在第7 d 随机接受安慰剂或单次静脉注射ibalizumab 2 000 mg。从第14 d 开始，全部受试者给予优化背景方案（OBR）。从第21 d 开始，患者每2 周接受1 次静脉注射（ibalizumab 800 mg），直至第23 周。主要疗效终点是ibalizumab 治疗开始后7 d（研究的第14 d）HIV-1 RNA 下降不低于0.5 log10 拷贝/mL 的受试者比例。研究结果显示：治疗第14 d 试验组和对照组病毒载量下降不低于0.5 log10 拷贝/mL 的受试者比例分别为83% 和3%（P ＜ 0.000 1），试验组病毒载量平均降低1.1 log10 拷贝/mL（P ＜ 0.000 1）。给药24 周后，与基线相比，病毒载量平均下降1.6log10 拷贝/mL；分别有55% 和48% 的患者病毒载量下降大于1 log10 和2 log10 拷贝/mL；43% 的患者病毒载量达到检测限以下，50% 的患者病毒载量低于200 拷贝/mL。药物安全性良好，共9 例患者报告了17 例严重不良反应（SAE），其中仅1 例与药物相关的停药，9 例与药物无关的停药，4 例死亡，3 例撤回知情同意，2 例失访；无受试者产生抗药抗体。目前TaiMedBiologics（中裕新药）已向FDA 提交了ibalizumab 的生物制品许可申请（BLA），FDA 已受理并授予其优先审评资格。

       2.9.2 Pro140

       Pro140 是一种人源化单克隆抗体，靶向宿主细胞第二受体CCR5，阻止病毒进入细胞。体外实验显示，Pro140 与小分子CCR5 拮抗剂有协同作用和有限的交叉耐药性。在短期单一疗法研究中，研究人员评价了Pro140 静脉和皮下注射对CCR5 病毒嗜性的HIV-1 感染者的活性。与安慰剂相比，Pro140 的2 种剂型均具有良好的耐受性，并且表现出强效、延长的和剂量依赖性的抗病毒活性。

       在Ⅰ期研究中，受试者接受0.5、2 和5 mg · kg-1Pro140 单次静脉注射，抗病毒活性呈剂量依赖性增加，在5 mg · kg-1 剂量下HIV-1 RNA 平均降低1.83 log10 拷贝/mL。一项随机、双盲、安慰剂对照、平行的Ⅱ期临床研究共入组31 例CCR5 病毒嗜性的HIV-1 感染者，以1 : 1 : 1 随机分配至5、10 mg · kg-1 Pro140 组和安慰剂组，单次给药静脉注射，随访至治疗后58 d，观察抗病毒活性、耐受性和药动学。研究结果显示，与基线相比，5 mg · kg-1 和10 mg · kg-1 组HIV-1 RNA 平均降低1.8 log10 拷贝/mL（与安慰剂组相比，P ＜ 0.000 1）。Pro140 2 个剂量组的病毒载量在给药12 d 后达到点，且29 d 仍保持低水平，与安慰剂组差异显著（P＜ 0.01）。Pro140 体外受体嗜性和病毒敏感性分析显示，接受Pro140 治疗的全部受试者均维持CCR5 受体嗜性，除了10 mg · kg-1 组中的1 例受试者在第15 d 观察到双重/混合病毒。所有病例的抑制率在治疗前后无变化（治疗前≥98%，治疗后≥ 99%）。Pro140 不抑制CXCR4 介导的双重/ 混合病毒进入U87-CD4-CXCR4细胞。Pro140 安全性良好，未报告SAE 或剂量限制性**，不良反应（AE）发生率没有明显的剂量相关性。

       2.10 成熟抑制剂

       HIV 成熟过程的重要一步是处理gag 蛋白。HIV蛋白酶将gag 蛋白切割成小块，产生结构性蛋白质，装配成具有传染性的成熟病毒粒子。MIs 通过结合gag 蛋白，干扰p24/p1 切割位点，使HIV 蛋白酶不能切割和处理gag 蛋白，导致无法形成成熟的病毒粒子。MIs 是一类很有潜力的新型分子，是具有全新作用机制的抗逆转录病毒 药物。

       GSK3532795（BMS-955176）是一种在研的口服第2 代MIs，能在对现有药物耐药的HIV-1 感染者中起到关键作用。GSK3532795 对NRTIs、NNRTIs、PIs和INSTIs 耐药病毒具有活性，但A364V 突变与其高水平耐药相关。GSK3532795 单药治疗10 d，病毒载量下降可达到1.7 log10 拷贝/mL。AI468038 是一项随机双盲Ⅱb 期临床试验，206 例初治HIV-1 感染者按1 : 1 : 1 : 1 比例接受每日1 次GSK3532795（60、120、180 mg）或EFV 600 mg 每日1 次给药，并联合TDF/FTC 治疗。24 周分析数据显示，GSK3532795 和EFV与TDF/FTC 联合具有相似的疗效，GSK3532795 组和EFV 组分别有76% ~ 82.7% 和77.4% 的受试者获得病毒学抑制（HIV-1 RNA ＜ 40 拷贝/mL）。GSK3532795 组和EFV组分别有2% ~ 8% 和17% 的受试者因不良反应停药，SAE 发生率分别为2% ~ 4% 和9%。然而，GSK3532795 组的胃肠道不良反应（主要是腹泻和腹痛）发生率为52% ~ 72.5%，明显高于EFV 组的发生率24.5%。GSK3532795组的NRTI 耐药发生率为6.5%，而EFV 组未发现NRTIs/NNRTIs 耐药。研究者将在今后的临床研究中进一步观察。

       3 结语

       30 年来，全球艾滋病的预防和治疗取得了巨大的成功。UNAIDS 提出在2020 年实现“90% 的艾滋病毒感染者被诊断、90% 的被诊断者接受治疗以及90% 的被治疗者获得病毒学抑制”的“90-90-90”目标，并力争在2030 年终结艾滋病流行的愿景。要实现这一伟大目标，仍然有漫长的路要走。目前已上市的抗HIV 药物还不能满足抗病毒治疗的需要，尤其是国内可供选择的抗病毒 药种类有限，多重耐药患者可能存在无药可用的困境，艾滋病的预防和治疗仍存在重大的临床需求。由于没有有效的**和根除HIV 病毒的方法，长期的抗逆转录病毒治疗仍然要面对药物的毒副作用、耐药病毒的产生和传播、患者依从性差、每日口服药物的不便利性等严峻挑战。药物研发的创新和进步对根除艾滋病至关重要，人类一直在积极探索新的治疗方法，寻找新的艾滋病药物靶点及针对该靶点的新药，特别是具有全新作用机制的药物。研发出高效、低毒、耐药屏障高、方便使用、依从性良好的抗HIV 药物是科学家们始终追求的目标。我们认为，以新复方单片制剂、长效注射药物、新作用机制药物、广谱中和抗体为代表的免疫治疗、无药缓解和功能性治愈将是未来抗艾滋病药物研发的热点和重点，也会在不久的将来取得重大突破。

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