微丸是一种多元释药系统，其稳定、可调控的释药机制常应用于中药提取物、有效部位或成分释放的改善和生物利用度的提升。控释微丸是指将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包裹缓控释衣膜而制备的小型丸剂，其直径＜1.5mm。微丸属多分散体系，一个剂量往往由分散的多个单元组成，是目前口服中药剂型中的理想缓控释剂型。

       1、缓控释微丸的分类

       缓控释微丸根据处方、组成结构及释药机制不同，可分为骨架型微丸、膜控型微以及采用骨架技术与膜控技术结合制成微丸等。中药缓控释微丸根据原料特性又可分为中药有效成分微丸、中药有效部位微丸和中药复方微丸制剂。

       骨架型微丸一般由药物、阻滞剂和致孔剂等组成。其中，阻滞剂可分为亲水性凝胶类（如羟丙甲基纤维素）、水不溶性高分子聚合物（如乙基纤维素）和蜡质脂肪类。亲水性凝胶骨架材料主要为羧丙基甲基纤维素（HPMC），遇水可以形成粘稠的凝胶层，药物通过该凝胶层扩散、释放。水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散；水不溶性类物质主要是高分子聚合物、蜡质、脂肪等，以此类材料为骨架的微丸，水分不能迅速渗入丸芯溶解药物，但可被胃肠液溶蚀，分散成微小颗粒，从而释放出所含药物。对于某些水难溶性药物，可以在骨架材料中加入水溶性辅料、表面活性剂或崩解剂，或者调整药物和稀释剂的比例，来解决药物释放慢的问题。

       膜控型微丸一般是由丸芯和其外的控释薄膜组成，其释药规律往往是几种释药机制的综合，由其连续的包衣膜的溶解/扩散、水性孔道的扩散、渗透压驱动等释药，还可通过调节衣膜材料的种类、厚度和致孔剂用量，达到定时、定位和定速释药的目的。膜控型微丸因可实现不同溶解性药物的释放而比骨架型微丸具有更好的适应性，也是目前缓控释微丸的研究方向。膜控型微丸一般分为中药有效部位缓控释微丸和中药复方缓控释微丸两种。中药有效部位缓控释微丸是将药物与辅料直接混合制备含药丸芯，然后包衣。中药复方缓释制剂成分多，理化性质差异巨大，而且由于每种药物的释药速率不同，要使每一种药物都达到同步释放，制备难度极大。整体受控、同步溶蚀成为制备中药多成分控缓释制剂的指导原则。

       采用骨架与膜控技术相结合制成的微丸是在骨架微丸基础上进一步包膜薄衣制备而成，可以从更多的角度来控制药物释放，获得更好的缓控释效果。

       2、中药微丸制备工艺

       中药微丸的常见的制备方法有挤出滚圆法、流化床包衣法、离心造粒法等。

       挤出滚圆法是目前制备微丸最常用、最简便的方法，操作简便、圆整度高、粒径均一、收率高。制备原理为将药物与辅料按比例混合后加入黏合剂制成软材，挤压机制成圆柱形颗粒或条状物、滚圆机滚圆成丸。影响微丸的因素主要有处方因素（辅料和黏合剂的种类及用量）和工艺因素（挤出速度、滚圆速度、滚圆时间）。挤出滚圆技术可以解决服药量大造成的携带不便、口感不佳等系列问题，采用微晶纤维素和70%左右的药粉进行混合，水作黏合剂，挤出滚圆制备微丸，可有效减少服药量。挤出滚圆技术可通过改变辅料的配比有效解决部分药物成分易吸湿的问题，提高药效成分的稳定性。挤出滚圆技术还具有改善药品不良反应和延长药物半衰期的优势，如**具有良好的抗肿瘤疗效，但超过治疗血药浓度时会引起不良反应，制备成微丸可有效改善药物的肠胃刺激性，氧化苦参碱的半衰期短，根据需要选定辅料种类及比例制成缓释微丸可以延长药效。

       不过，挤出滚圆技术较易形成骨架结构，造成药物溶出缓慢，导致生物利用度下降，对于水难溶药物尤其如此，因此对于亲脂性成分在制剂过程中具有一定的局限性，需要根据需求添加崩解剂或表面活性剂。

       流化床包衣技术是一种集物料混合、制粒、干燥和包衣为一体的微丸制备方法。具有改善药物流动性、掩蔽不良气味、减少粉尘等优点。制剂影响因素主要为处方工艺和包衣工艺。流化床包衣过程中，主要有3种喷雾方式：底喷、切线喷和顶喷，实际应用中根据制剂需求或提取物性质进行选择，其中底喷工艺较为常用。底喷流化床较适用于颗粒和微丸包衣，由于流化气体与雾化液滴进入床层方向一致，因此可有效减少雾化液损失，具有包衣效率高的优势。切线喷流化床比较适用于制备中药浸膏粉等黏性大、吸湿性强的药物微丸，具有制备速度快的优势。顶喷流化床通过物料上方的喷嘴垂直向下喷雾，喷雾液与流化空气逆向运动，包衣得到的颗粒较为松散，所以使用频率较低。

       流化床包衣技术使用范围较窄，对药物的性质具有较为严格要求。在制剂过程中，物料的粒径较小易造成粘连；粒径较大、颗粒致密时，流化效果较差，造成包衣不均匀。

       离心造粒技术是首先输入母核到旋转的转子上，通过离心力和摩擦力形成母核粒子流，母核在运动状态下吸纳黏合剂雾滴和黏附主药的干粉，使药丸逐渐增大至圆整平滑，最后滚制成丸。主要影响因素为黏合剂用量、主机转速、黏合剂加入速度和滚圆时间等。

       离心造粒技术与其他制粒技术相比具有节约成本、可自动化、粒径均一、适用范围广的优点，在制剂过程中可采用空白丸芯上药、药粉与辅料直接混合制剂以及提取物与辅料混合制剂，对于药物的物理状态不作要求。如通过对微晶纤维素空白丸芯先后喷入黏合剂和药粉上药，制备中药微丸；还可将药粉和辅料混合均匀放入制粒机中，再喷入一定量黏合剂制备中药微丸，对于不适宜打粉的中药或复方，可通过对单味药或复方提取得到提取物或浸膏加入一定比例辅料混合，喷入黏合剂制备中药微丸。离心造粒技术要求物料的含水量较高，因此不适用于遇水黏性增加或药效成分发生降解的药物。

       中药在实际应用中存在携带不便、服药剂量大、药物利用度低、对胃肠有刺激性等缺点，微丸是一种由粉末和辅料构成的球形或类球形的多元释药系统，具有流动性好、稳定释药、质量均一、药效可靠、生物利用度高、可改善药品不良反应等优点，故在中药研究上具有较为广阔的前景。目前已有五酯微丸、六灵丸、葛根芩连微丸等多个中药微丸品种获批上市。

       参考资料：

       [1]杨锦,马葆睿,高增平,曲昌海.中药微丸制备工艺及其体内外评价研究进展[J].中国药师,2021,24(05):932-935.

       [2]邓建功,邓建梅.中药缓控释微丸制剂的研究进展[J].疾病监测与控制,2015,9(07):483-485.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证