全球上市及临床在研的APOC3靶点药物

       目前仅有1个可作用于APOC3靶点的药物获批上市。Volanesorsen是全球首个也是唯一一个治疗FCS的药物，该药能够获批上市在FCS治疗领域具有里程碑意义。今年5月，美国FDA专家委员会以12:8的投票结果，支持Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea 研发的volanesorsen用于治疗家族性乳糜微粒血症。出乎意外的是，8月27日，FDA发布了一封完整回应函（CRL）,拒绝了volanesorsen的新药上市申请（NDA、）。就疗效而言，volanesorsen能够有效地降低血脂水平, 临床收益显著。但此次遭FDA拒绝批准上市，可能与其会导致血小板减少风险有关。整合APPROACH和COMPASS两个关键III期临床试验数据，我们能够看出，使用volanesorsen确实会引起血小板减少。在APPROACH试验中，高达75%的患者在使用volanesorsen，其血小板计数低于正常水平（<140000/mm3）。

       AKCEA-APOCIII-LRx是一种GalNAc3缀合的反义寡核苷酸，目前处于治疗高甘油三酯血症的临床二期试验阶段。最初由Ionis Pharmaceuticals及其子公司 Akcea Therapeutics开发，之后授权给了诺华。2017年1月6日，诺华斥资16.6亿美元与Ionis旗下的子公司Akcea签订了合作项目，共同研发两项AKCEA-APO（a）-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx两款心血管药物，丰富了其心血管产品线。

       反义寡核苷酸概述

       反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）是指能与特定的DNA、RNA以碱基互补配对的方式结合，并阻止其转录与翻译的人工合成的短核酸片段（反义链的片段）。

       反义寡核苷酸作为药物比常规药物的治疗有更高的特异性。首先，有关疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此，设计、合成特异性的反义核酸比较容易。其次，反义寡核酸与靶基因能通过碱基配对原理发生特异和有效的结合，从而调节基因的表达。但是天然的寡核苷酸难以进入细胞内，而一旦进入又容易被胞内核酸酶水解，很难直接用于治疗。为此，人们采用药物化学的原理和方法，对天然寡核苷酸进行化学修饰，以达到治疗药物的要求。

       进行化学修饰主要包括三种途径，第一条途径是磷酸二酯键的修饰，磷原子是核酸酶的主要攻击位点，修饰后效果显著。磷的修饰包括硫代、甲基化、氨化、酯化等，尤以硫代磷酸寡核苷酸最为常用。第二条途径是核糖的化学修饰，包括α构型、1’位取代、2’位取代、3’-3’连接、5’-5’连接等。原理是使核酸酶不能有效识别磷酸二酯键。第三条途径是碱基的化学修饰，碱基配对是反义核酸特异性识别和结合的分子基础，对碱基的修饰必须保持其碱基配对能力，其发挥特异性抑制基因表达的关键在于其碱基排列顺序，而与易于降解的磷酸和糖环组成的磷酸二酯键骨架无关。

       Ionis企业研发管线

       Ionis作为反义寡核苷酸龙头企业，目前其3种已获批上市的药物均是采用以核糖为中心的化学修饰的方式对核糖2’位进行了修饰（Volanesorsen、Inotersen、Nusinersen）。此外，还有超过20种药物进入了临床研究阶段,覆盖神经疾病、重大疾病、罕见病、心血管代谢疾病、肾病、癌症等领域。

       除了上文介绍的用于治疗FCS的Volanesorsen药物，Ionis公司还有另外两款获批上市的药物，分别是用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病变, 转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的Inotersen、和治疗脊髓性肌萎缩（spinal muscle atrophy，SMA）的Nusinersen。其中Nusinersen（商品名Spinraza）是美国生物技术巨头百健（Biogen）和Ionis公司合作开发的新药。今年2月25日，国家药品监督管理局正式批准了百健和昆泰联合提交的Spinraza注射液的上市申请，给国内脊髓性肌萎缩患者带来了有效的治疗选择。

       药渡观点

       Volanesorsen是全球首批上市，也是唯一一个治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的反义寡核苷酸药物。Volanesorsen和AKCEA-APOCIII-LRx均是由反义寡核苷酸龙头企业Ionis及其子公司Akcea研发的两款靶向APOC3的小核酸药物。与以蛋白为靶点的传统药物相比，该类药物具有高特异性、适应症空间广阔等优势。

       反义寡核苷酸药物的适应症涵盖范围广，包括神经疾病、重大疾病、罕见病、心血管代谢疾病、肾病、癌症等，其中罕见病是该类药物应用最广的领域。由于我国人口基数大，据估计目前我国罕见病患者已达2000万人，其潜在使用人群十分广阔。但中国罕见病用药发展较为缓慢，因此该用药领域应该逐步引起本土企业的重视。