导读：

       每一年，《科学》杂志的编辑团队都会评选出年度十大科学突破，它们代表这一年中最重大的科学发现、科学进展及未来趋势。减肥药GLP-1成为了2023年度十大科学突破之首。在这种情况看来，减肥药极有可能成为下一个风口。但2023年12月1日，辉瑞公布了口服GLP-1RA药物Danuglipron治疗成人肥胖症的2期临床试验顶线结果。尽管药物的减重数据很好，但由于不良反应奇高，辉瑞最终还是关闭了相关的一些研究计划。由此看来，GLP-1赛道看来并不是一帆风顺，是风险与利润并存的赛道。

       正文：

       肥胖是一种异常情况，涉及体内脂肪过多的积累，并增加相关健康问题的风险。自1975 年以来，全球肥胖患病率几乎增加了两倍，这是人类健康受损的一个令人震惊和可怕的迹象。它增加了2型糖尿病，心血管疾病，阻塞性睡眠呼吸暂停，骨关节炎和抑郁症等疾病的可能性。奥利司他、芬特 明/托吡酯、氯卡色林、安非他酮/纳曲酮、芬特 明和二乙基丙酮等药物的不良副作用限制了它们的使用，从而限制了安全抗肥胖药物的可用性。

       历史上人们一直未能找到安全且成功的减肥药。

       目前经FDA批准可长期使用的减肥药只有脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)、氯卡色林( lorcaserin)等寥寥数款药物。2010年向FDA申报的4种新药均因安全性被否决。而在国内，国家唯一允许上市的减肥药，更是只有奥利司他（奥利司他是可逆的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，失活的酶不能将食物中的脂肪水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。奥利司他是典型的可逆药物，可以参见我们的短文《药物设计学之共价、非共价、共价可逆药物，您知道多少？》）。可以看出，政府单位对减肥药管控严格，减肥药数量极少，而市场却非常广阔。

       图1 奥利司他化学结构式（图片来自网络）

       目前市场的减肥药有两大类，胰脂肪酶抑制剂和作用于中枢神经系统的食欲抑制剂。食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用，胰脂肪酶抑制剂奥利司他通过抑制胰脂肪酶活性，进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥。

       肥胖症在世界范围内发生率很高，但少量新药被批准用于治疗肥胖症。因此，迫切需要引入治疗肥胖症的新方法。生物活性肽已被用于治疗代谢紊乱，如2型糖尿病和肥胖症；同时还具有抗氧化、抗炎、抗微生物和抗病毒特性。然而，由于这些肽的稳定性低、递送和生物利用度差、降解速度快等原因，这些肽的开发已经处于次要地位。但随着多功能肽、模拟物、肽类似物和适配体新技术的出现，这一治疗领域突然复兴。新的肽、模拟物和合成干预措施正在发生，并可能为其他几乎无法获得的安全抗肥胖药物提供更安全的替代品。通过使用肽工程来更深入地了解肽及其化学成分，有助于克服这些缺点，并在未来选择最 佳的模拟物和类似物进行治疗。

       新的肽模拟物和类似物有：

       1）具有20个氨基酸残基的内源性肽和生物活性肽具有抗肥胖特性。目前正在研究胰岛淀粉样蛋白、瘦素、GLP-1 MC4R、催产调节素、神经肽 Y 拮抗剂、大 麻素 1 型受体阻滞剂、MetAP2 抑制剂、脂肪酶抑制剂和抗肥胖疫苗等新靶标的类似物，预计联合使用涉及各种通路的两类或多类药物可能是有益的。

       生物活性肽面临着影响其长期使用和开发的一些挑战，主要是由于它们的化学不稳定性、水解和聚集性、错误折叠、半衰期短、消除、对细胞膜的渗透性较低等。然而，通过编辑天然存在的肽来模拟肽的方法目前正被用于开发有前途的药物。它们包括各种类型的化学修饰、L-D形式的异构化、合成氨基酸取代、环化等。由于抗肥胖药理药物的数量有限，化学家们现在正在超越传统的肽，并致力于多功能肽、肽工程、肽适配体和拟肽剂作为涉及更新设计策略的现代替代品。

       2）载脂蛋白模拟肽。载脂蛋白A-I（apoA-I）含量高，是高密度脂蛋白（HDL）的主要蛋白质成分之一。它在肥胖发展中具有反比关系的作用是公认的。HDL/apoA-I 与自噬之间的关系也推动了其抗肥胖的知识。据报道，ApoA-I 模拟物可减少肥胖，apoA-I的过表达和模拟物D-4F的治疗显着降低了白色脂肪量，并适度改善了胰岛素敏感性。

       3）Melanocortin-4 Receptor 激动剂。黑色素浓缩激素（MCH）、K的肽类似物b、肽模拟物（1,2,3R，4-四氢异喹啉-3-羧酸）MC4R特异性激动剂、拮抗剂 ALB-127158是典型例子。

       4）GLP-1双重和三重激动剂。一种名为利拉鲁肽的胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物以3 mg/天的剂量维持肥胖个体的体重减轻，它已获得 FDA和EMA 的许可，用于管理肥胖患者。

       图2 利拉鲁肽化学结构式（图片来自网络）

       最早的GLP-1药物是艾塞那肽（Byetta），2005年被批准用于治疗2型糖尿病。大约5年后，诺和诺德公司发布了利拉鲁肽（Victoza），以人类GLP-1激素为模型，最初也是一种糖尿病药物，但后来在2014年末，美国食药监局批准其可用于治疗肥胖。

       在这方面，国内的药企也不甘落后，纷纷布局GLP-1的研发。2023年12月26日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物启动了GLP-1R/GCGR双重激动剂IBI362头对头司美格鲁肽的III期临床试验。

       图3 司美格鲁肽化学结构式（图片来自网络）

       5）神经肽。胃肠道肽的较短肽类似物 ProTyrTyr3-36 通过激活神经肽 Y2 受体 （Y2R） 来降低食欲，从而控制肥胖和其他代谢疾病。

       6）催乳素释放肽模拟物。催乳素释放肽类似物已用于开发抗肥胖药物。

       7）食品肽。大豆肽等食品肽因其减少体内脂肪的特性而被广泛用于食品中。LeuProTyrProArg，一种来自大豆甘氨酸 A5A4B3 亚基和 ProGlyPro 的肽，据报道具有厌食特性。从大豆蛋白中分离出的物质可降低大鼠脂肪组织中的甘油三酯的水平。新型黑大豆肽激活瘦素样信号转导和AMP 活化蛋白激酶，用于研究黑大豆肽对大鼠食物摄入量和体重的急性影响。牛奶中的抗开胃肽可抑制食欲，从而防止体重增加和肥胖。含有乳清蛋白的高蛋白饮食会降低食欲，从而减少脂肪沉积并改善胰岛素敏感性。

       8）海洋肽。海洋肽有助于通过降低餐后血糖水平来帮助维持体重。壳聚糖是一种多糖，已知可调节血清瘦素的水平，并抑制肥胖大鼠的脂肪细胞分化。海洋胶原蛋白肽可降低中国糖尿病患者的总甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、游离脂肪酸以及空腹血糖、空腹血胰岛素和人糖化血红蛋白 A1C 的水平。最近的研究表明，食物肽具有抗氧化潜力，建议进一步评估这种新型肽作为具有药用特性的功能性食品开发的可能性。

       图4 壳聚糖类结构式（图片来自网络）

       文献详情：

       1.Olanrewaju O A, Sheeba F, Kumar A, et al. Novel Therapies in Diabetes: A Comprehensive Narrative Review of GLP-1 Receptor Agonists, SGLT2 Inhibitors, and Beyond[J]. Cureus, 2023, 15(12).

       2.Kumar M S. Peptides and peptidomimetics as potential antiobesity agents: overview of current status[J]. Frontiers in nutrition, 2019, 6: 11.       

       作者简介：roger，广东广州人，硕士研究生，工程师，主要研究方向为分析方法学，仪器原理与研制，凝聚态物理，电学理论与超导体理论，理论物理等等。