化学药物按照结合方式，可以分为共价药物、非共价药物、共价可逆药物3个种类。共价药物结合能力强，药效作用强，但相应的毒副作用也强；非共价药物结合能力一般比较弱，药效作用时间短，但毒副作用相对比较轻；共价可逆药物，处于两者中间，相对而言是比较理想的一类药物，但其类型较少。现在就这些不同类型药物的化学结构进行讨论总结。

       1，共价药物

       共价药物主要是针对半胱氨酸、赖氨酸、丝氨酸等含有巯基、羟基等可形成共价键的亲核氨基酸而设计的[1-2]。最为著名的共价药物为阿司匹林、青霉素等（图１）。大多数共价药物的开发都包括有意引入可与靶标相互作用的共价键合部分。其中，丙烯酰胺部分是最常用的，环氧乙烷、乙烯磺酰胺等也是常见的集团。这些药物分子上的亲电基团可以与受体上广泛存在的亲核基团，诸如巯基、羟基、氨基和咪唑基等发生亲电亲核反应，产生共价键，从而更高地结合受体。

       图１　青霉素结构式（图片出自网络）

       最近比较畅销的共价药物为伊布替尼。伊布替尼是一种抗肿瘤药，通过抑制恶性B细胞的体内增殖和存活以及体外细胞迁徙，从而抑制肿瘤生长。

       图2　伊布替尼结构式（图片出自网络）

       2，非共价药物

       非共价药物是现今化学药物最大的一个种类。比如伊马替尼。非共价药物一般不含有不饱和的丙烯酰胺等结构，不具备亲电性能。传统的药物分子，大多数都是非共价药物，它们与受体之间的作用力，通常为氢键、偶极偶极作用等非共价的作用。

       图3　伊马替尼结构式（图片出自网络）

       新年初始， FDA 批准了礼来的吡妥布替尼Pirtobrutinib，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL) 成年患者。Pirtobrutinib是第三代BTK抑制剂，也是第一款非共价型BTK抑制剂首 创新药。

       图4　吡妥布替尼Pirtobrutinib结构式（图片出自网络）

       3，共价可逆药物

       常见的共价可逆结构包括羰基、氰基、硼酸结构等。见图5。

       图5　常见的共价可逆结构[2]

       α-氰基丙烯酰胺是最近报道的一种共价可逆结构，见图6。该结构最早由Jack Taunton报道，通过用可逆共价抑制剂靶向布鲁顿酪氨酸激酶中的非催化半胱氨酸，使用半胱氨酸反应性氰基丙烯酰胺亲电试剂的反向取向，其生物化学停留时间从几分钟到7天。在体内停留时间延长的反向氰基丙烯酰胺在从循环中清除后仍与蛋白结合超过18小时。反向氰基丙烯酰胺策略被进一步用于发现停留时间为几天的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂，证明了该方法的可推广性。

       图6 α-氰基丙烯酰胺共价可逆结构[3]

       最近Reja R M等开发了新的可逆赖氨酸结合，其特征是新的二氮硼 烷产物和与先前已知的亚氨基硼酸盐化学相比慢得多的解离动力学。将二氮杂硼酸形成弹头RMR1结合到肽配体上，可以产生葡萄球菌分选酶的强效和长效可逆共价抑制剂。

       图7 新型二氮杂硼酸可逆共价抑制剂[4]

       条件共价可逆抑制剂也是一种新的想法，人体是一个庞大的化学反应库，每天发生着各种化学反应，一个共价的抑制剂，在人体的化学反应库的作用下，达到可逆的效果，该设计思路是一种新的设计思路。该设计思路能够设计共价型的化合物，并且在人体的化学环境下进行降解，类似于前药的设计思路。

       参考文献：

       [1]Kim H , Hwang Y S , Kim M , et al. Recent advances in the development of covalent inhibitors[J]. RSC Medicinal Chemistry, 2021, 12(7):1037-1045.

       [2]Faridoon, Ng R, Zhang G, et al. An update on the discovery and development of reversible covalent inhibitors[J]. Medicinal Chemistry Research, 2023: 1-24.

       [3]J Michael Bradshaw , Jesse M McFarland , Ville O Paavilainen , Angelina Bisconte , Danny Tam , Vernon T Phan , Sergei Romanov , David Finkle , Jin Shu , Vaishali Patel , Tony Ton , Xiaoyan Li , David G Loughhead , Philip A Nunn , Dane E Karr , Mary E Gerritsen , Jens Oliver Funk , Timothy D Owens , Erik Verner , Ken A Brameld , Ronald J Hill , David M Goldstein , Jack Taunton. Prolonged and tunable residence time using reversible covalent kinase inhibitors，Nature Chemical Biology，2015，11：525-331.

       [4]Reja R M, Wang W, Lyu Y, et al. Lysine-targeting reversible covalent inhibitors with long residence time[J]. Journal of the American Chemical Society, 2022, 144(3): 1152-1157.