导读

       放 射性药品是指用于临床诊断或者治疗的放 射性核素制剂或者其标记化合物。正电子发射断层扫描 （Positron emission tomography, PET） 和单光子发射计算机断层扫描 （single-photon emission computed tomography , SPECT）放 射性药物可用于诊断和监测神经系统疾病、癌症、心血管疾病和感染等疾病的进展。比较常见的放 射性药物有用于磁共振MRI的含钆对比剂(GBCA)。

       另一方面，由于放 射性元素引起的辐射危害，治疗性放 射性药物会引起一定的药理作用。在为治疗应用设计放 射性药物时，选择适当的放 射性核素是主要决定因素。放 射性核素如18F、11C是放 射性药物中用于治疗应用的核素。125碘、131碘、132碘等10多种核素是我国国家药品标准收载药物常用的元素。

       近日，诺华公司的 Salvatore Bongarzone等人在ACS Pharmacology & Translational Science发表文章[1]，简单讲述了一系列的放 射性药物及其原理。文章链接https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347。

       正文

       放 射性药物在近期是非常热门的研究方向，2023年12月26日，百时美施贵宝以每股62.50美元的现金收购RayzeBio，价值约为41亿美元的巨额并购引起了热烈的讨论和人们对放 射性药物的重新认识。值得注意的是，百时美施贵宝不是第一个对放 射性药物感兴趣的跨国药企。2023年9月20日，罗氏旗下的基因泰克与PeptiDream达成一项高达10亿美元的合作和许可协议，该协议目的在于开发新型大环肽-放 射性同位素（肽-RI）偶联药物；10月3日，礼来宣布将以14亿美元收购Point Biopharma Global，正式向癌症靶向放射治疗（核素偶连药物）领域发起进攻的号角。众多重量级的并购把放 射性药物这个不算热门的研究领域放在了聚光灯下。

       在国内，医药一哥恒瑞，在2024年的新年伊始，手握4款核药进入临床，引起了一个小轰动，并且登上了著名的央视《新闻联播》。

       虽然放 射性药物近期很热门，但并不能掩盖人们对放 射性药物认识的贫乏，大众熟悉各类心血管、肠胃、感冒用药等药品，唯独对放 射性药物知之甚少。Salvatore Bongarzone等人的文章无疑是一篇扫盲读物，并且提到，现今的放 射性药物主要分成以下不同的类型。

       1 用于脑成像的放 射性药物

       富含亮氨酸的激酶LRRK2是与帕金森病（PD）进展和表现相关的靶标。在非人灵长类动物 （NHP） 中发现了[18F]1的高脑渗透性，并且使用异源阻断对死后 NHP 脑组织进行放射自显影验证了其与 LRRK2 的特异性结合。[11C]2 用于对多系统萎缩 （MSA） 和 PD 中存在的错误折叠聚集形式的 α-突触核蛋白进行成像。 [11C]2显示了MSA中α-突触核蛋白成像的几个有前景的特性。在体内，[11C]2迅速代谢为极性代谢产物。值得注意的是，这些代谢物未显示出与α-突触核蛋白原纤维的结合。[18F]4具有已知靶向CB2R的支架、碳硼烷部分和氘代丁基链，以提高代谢稳定性。啮齿动物的动态 PET 扫描显示脾 脏和肝脏摄取快，肝脏清除快，脾 脏结合不可移位。在保持高亲和力和选择性的同时，代谢稳定性的整体提高是未来优化CB2R PET配体的重要起点。[18F]6靶向亨廷顿病中的突变亨廷顿蛋白（mHTT）聚集体。体外研究表明，[18F]6比领先的临床配体 CHDI-180 具有更高的 mHTT 特异性和人体代谢稳定性。在非人灵长类中，[18F]6 显示出快速的大脑摄取和快速清除特征。

图 1 部分用于脑成像的放 射性示踪剂结构式[1](图片来源于ACS Pharmacology & Translational Science )

       2 用于癌症成像和治疗的放 射性药物

       [18F]15用于雌激素受体β（ERβ）成像。啮齿动物的PET成像证实了该化合物对ERβ的特异性。[18F]16和荷瘤小鼠的离体生物分布研究显示出突出的肿瘤摄取和高对比度。[18F]17用于体内BTK表达水平和靶标占有率的PET成像。

图2 部分用于癌症成像和治疗的放 射性示踪剂结构式[1](图片来源于ACS Pharmacology & Translational Science )

       3 其他用于成像的放 射性药物

       选择性基质金属蛋白酶-13（MMP-13）PET 放 射性示踪剂的合成和临床前评估，用于早期检测作为急性缺血危险因素的不稳定斑块。离体主动脉放射自显影和研究显示，[18F]20特异性结合动脉粥样硬化斑块内的MMP-13，并定位于富含脂质的区域。GPR119是一种G蛋白偶联受体，在胰腺中高度表达，调节胰岛素和肠促胰岛素的分泌，是治疗糖尿病药物开发的靶点。在体内测量GPR119水平可以显着推进基于 GPR119 的药物开发策略，包括靶点参与、占有率和分布。 [18F]21能被胰腺组织选择性吸收。

图3 用于动脉粥样硬化斑块和胰腺组织成像的放 射性示踪剂[1](图片来源于ACS Pharmacology & Translational Science )

       4 总结

       无论是出于诊断，还是治疗，放 射性药物都是一个活跃的研究领域。从上述的结构式可以看出，大部分化合物是添加18F作为核素，这些设计策略为我们设计药物提供了参考。在众多的报道中，大部分是讲述放 射性药物的前景，甚少提及到这类药物的设计和特点，因此，了解相关化合物的结构，有助于提高药物的设计成功率。

       参考文献

       [1]Lindsley C W, Müller C E, Bongarzone S. Diagnostic and Therapeutic Radiopharmaceuticals: A "Hot" Topic[J]. ACS Pharmacology & Translational Science, 2023, 7(1): 1-7.https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347.