导读：

       骨髓纤维化是骨髓弥漫性纤维组织增生并代替骨髓造血组织的一种疾病，通常与JAK2信号失调有关。针对JAK2信号通道设计的JAK抑制剂是骨髓纤维化治疗的主要药物。2023年，骨髓纤维化伴贫血第一个药物，葛兰素史克公司的JAK抑制剂Ojjaara在美获批，近日，诺华公司斥资29亿美元押宝MorphoSys骨髓纤维化药物的相关报道，引起MorphoSys公司股价的大幅上涨。（消息来源见https://www.nature.com/articles/d41573-024-00030-6?）

       正文：

       诺华公司计划以27亿欧元（29亿美元）收购MorphoSys公司，使得该公司的股价大涨。MorphoSys去年晚些时候报道了pelabresib与JAK抑制剂鲁索利替尼（Jakafi）在骨髓纤维化患者中的混合III期试验结果，并正在向美国食品药品监督管理局申请进一步研究[1]。MorphoSys公司近年在临床研发方面并不算太理想，这笔交易，为这家德国公司画上了句号。

       MorphoSys成立于1992年，由Simon Moroney博士和Andreas Plückthun教授在德国Martinsried创立，最初专注于和大型制药公司合作，为其感兴趣的靶点寻找抗体。随着公司发展，MorphoSys过渡到一家以产品为基础的公司，该公司拥有自己的研发管线，其中包括小分子药物。2021年7月，该公司以17亿美元收购了美国生物技术公司Constellation Pharmaceuticals，收购了pelabresib和另一个极具吸引力的候选药物。2021年8月，在欧盟和加拿大有条件批准该公司Minjuvi®（tafasitamab）与来那度胺联合治疗某种淋巴瘤患者。

       MorphoSys去年在美国血液学学会（ASH）上发表的对430名骨髓纤维化患者进行的pelabresib和ruxolitinib联合治疗一线骨髓纤维化的综合3期MANIFEST-2结果。结果显示66%的联合用药受试者在24周时脾 脏体积减少大于35%，而安慰剂受试者为35%。然而，它未能在测量患者症状方面显示出统计学上的显著差异，在11月造成公司市值损失了20%。

       该药物有望在今年晚些时候提交给美国食品药品监督管理局审批，届时FDA将决定这些数据是否足够。到目前为止，美国食品药品监督管理局已经批准了四种针对该疾病的JAK抑制剂，包括葛兰素史克的JAK1/JAK2/ACVR1阻断剂莫莫洛替尼（Ojjaara），这家大型制药公司去年以19亿美元从Sierra Oncology收购了该药物，是骨髓纤维化伴贫血首 个药物。

       通过这笔交易，诺华还将获得tulmimitostat，这是一种EZH1和EZH2的双重抑制剂，用于治疗实体瘤和淋巴瘤。MorphoSys收购了tulmimetostat，作为其收购Constellation的一部分。诺华公司是使用MorphoSys的技术发现了ianalumab，是一种用于自身免疫性疾病开发的BAFF受体靶向抗体。

       MorphoSys以2500万美元的价格将其另一个临床项目，即抗CD19抗体tafasitamab（Monjuvi）出售给Incyte。

       骨髓纤维化 （BMF） 是指起源于多能造血干细胞水平的费城染色体 （BCR-ABL1） 阴性骨髓增生性肿瘤 （MPN）。骨髓纤维化可表现为原发性骨髓纤维化，或由既往诊断为真性红细胞增多症或原发性血小板增多症引起。BMF的特征是不同程度的血细胞减少、髓外造血等，导致进行性脾肿大和衰弱的疾病相关全身症状，影响生活质量。BMF 还会导致早期死亡，受影响患者的中位生存期约为6年。早期死亡的原因包括白血病转化、进行性骨髓衰竭引起的并发症、感染、血栓形成和出血等[2]。

       一般来说，MF定向治疗的目标可分为两大类：克隆根除和针对与BMF相关的各种信号通路和介质的治疗。在慢性粒细胞白血病动物模型中根除BCR-ABL1克隆细胞与病理性BMF的逆转有关。除造血干细胞移植外，用于治疗 MF 的常规疗法均不被认为是治愈性的。

       在过去 10 年中，随着选择性 JAK2 抑制剂被引入临床研究，骨髓纤维化治疗迎来了一个新的进展。在临床前和临床评估大约有十几种口服 JAK2 酪氨酸激酶抑制剂。芦可替尼是其中的代表性药物之一，对参加关键性III期COMFORT研究的MF患者在接受芦可替尼治疗6个月和12个月时获得的骨髓活检标本结果的分析未能显示组织病理学异常的改善。然而，一些病例报告和回顾性分析表明，较长的芦可替尼治疗时间可能对一部分患者的 BMF 产生适度影响。在几份已发表的病例报告中，在芦可替尼治疗17周和48周后观察到 BMF 消退。

芦可替尼化学结构式

       靶向纤维化细胞因子是另外一种治疗策略。吡非尼酮是代表性药物。吡非尼酮是一种抗纤维化药物，可抑制纤维化细胞因子，包括血小板衍生生长 因子、肿瘤坏死因子-α和 TGF-β等。

       参考文献：

       [1] Asher Mullard.

       Novartis bets US$2.9 billion on MorphoSys and an anti-myelofibrosis drug [J], nature reviews drug discovery. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00029-z?utm_source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_campaign=DDCN_1_GL01_metadata

       [2] Abou Zahr A, Salama M E, Carreau N, et al. Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies[J]. Haematologica, 2016, 101(6): 660.