9月15日，GSK宣布，FDA已批准其新药momelotinib（莫洛替尼，商品名：Ojjaara）上市，用于治疗中度或高风险骨髓纤维化（MF），包括原发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化成人贫血患者。值得注意的是，momelotinib是首 个也是唯一适用于骨髓纤维化合并贫血患者的治疗方法。

       历经20年研发历程，Momelotinib独具优势

       MF是一种影响血细胞正常生成的致命骨髓癌症，多发于中老年（50-70岁）。通常，患者的骨髓会形成瘢痕组织并削弱其产生正常血细胞的能力，症状主要表现为脾 脏肿大、疲劳、瘙痒和盗汗等，严重影响患者的生活质量。骨髓纤维化患者生活质量差、生存期短，约23%的MF患者会转化为急性髓系白血病，确诊后平均生存期仅5年。

       除了干细胞移植外，治疗MF的药物选择较为有限。目前JAK抑制剂能够有效缓解MF症状以及使脾 脏回缩，因此成为一线治疗方案。不过，对于MF患者来说，贫血是目前高度未满足的医疗需求。在确诊时，大约40%的患者已经贫血，而且几乎所有的患者最终都会发生贫血。目前已批准的JAK抑制剂只能解决全身症状和脾肿大问题，并且具有骨髓抑制作用，易导致贫血恶化。因此，在缓解MF症状的同时又能解决贫血问题，业界需要一款这样的药物出现。

       Momelotinib是一款具有差异化作用机制的靶向JAK1、JAK2和ACVR1的抑制剂，通过抑制JAK1和JAK2可改善全身症状和脾肿大。此外，ACVR1负责铁调素的调节，铁调素在骨髓纤维化中过度表达会导致贫血，因此直接抑制ACVR1可导致循环铁调素的减少，进而达到治疗效果。

       Momelotinib分子结构式（图片来源：Ed (Edgar181), Public domain）

       Momelotinib候选分子于2003年筛选与合成出来，至今开发历程已有20年，经历5次易主。最初该药由Andrew Wilks发现，Cytopia公司研发，2009年，YM Biosciences以1400万美元收购Cytopia；2013年，吉利德以5.1亿美元收购Cytopia；2018年，吉利德以1.98亿美元的价格将momelotinib转让给Sierra Oncology；2022年7月，GSK以19亿美元的价格收购Sierra Oncology，对GSK来说，这次收购为其血液学研究组合增加了一种治疗方法。

       在一项随机、双盲全球III期MOMENTUM试验中，共纳入195例既往接受过JAK抑制剂治疗的患者，以2:1的比例随机接受Momelotinib（n=130）或达 那 唑（n=65）作为对照。治疗24周后，允许接受达 那 唑的患者交叉接受momelotinib治疗。

       治疗24周时，momelotinib组达到总体症状评分（TSS）较基线改善超过50%的患者比例为25%，对照组这一数值为9%（p=0.0095）。

       试验也达到关键次要终点，24周时不依赖输血的患者比例：momelotinib组为31%，对照组为20%；脾 脏体积减少超过35%的患者比例：momelotinib组为23%，对照组为3%。

       结果显示Momelotinib在疾病症状、脾 脏反应和贫血的所有关键标志物方面显示积极数据的JAK抑制剂。

       国内MF领域JAK抑制剂的研发进展

       除Momelotinib外，已获FDA批准治疗MF的JAK抑制剂还有诺华/Incyte的ruxolitinib（Jakafi，芦可替尼）、BMS的fedratinib（Inrebic）以及CTI BioPharma的pacritinib（Vonjo）。

       Ruxolitinib是一款FIC JAK1/JAK2抑制剂，于2011年获FDA批准，用于MF的治疗，2017年进入中国市场，目前已在20多个国家上市，并获批多项适应症，包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病等。

       2022年，ruxolitinib全球销售额达39.70亿美元，其专利将于2028年到期，南京正大天晴已于2022年7月提交ruxolitinib仿制药的上市申请。

       值得一提的是，由于骨髓抑制，ruxolitinib可能会加剧MF相关性贫血，这是导致ruxolitinib停用的主要原因。

       Fedratinib是BMS研发的JAK2/FLT3抑制剂，于2019年获FDA批准治疗MF，对ruxolitinib耐药或不耐受的患者提供了一个可行的选择。目前其开展的临床试验适应症包括真性红细胞增多症、实体瘤和肝病等。不过，fedratinib同样会产生和ruxolitinib相似的骨髓抑制作用。

       Pacritinib是一种新型JAK2/IRAK1抑制剂，去年2月底，Pacritinib获FDA批准上市，用于治疗伴有严重血小板减少症的MF患者。在一项纳入了63例中高风险原发性或继发性MF和血小板低的患者的研究中，结果显示，pacritinib组有29%的患者脾 脏体积减少35%及以上，而标准治疗组的患者仅3%达到这一效果。

       在国内，泽璟制药、正大天晴、凌科药业等在MF领域的JAK抑制剂研发进度靠前。泽璟制药的杰克替尼对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，且对JAK2和TYK2的抑制作用最强。杰克替尼还可以通过抑制ACVR1活性，降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，增加血红蛋白，降低MF患者贫血发生率和减少输血依赖。目前，杰克替尼治疗中、高危MF适应症的NDA已于去年10月获CDE受理，有望成为针对MF适应症的首 个国产JAK抑制剂。

       正大天晴的TQ05105是一款选择性JAK2/ROCK抑制剂，它可以阻断JAK/STAT通路的持续异常活化，并且对ROCK2信号也存在抑制作用。ROCK又称Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶，在细胞增殖、凋亡、基因表达等细胞功能中发挥着重要的作用。Rho相关激酶中的ROCK2是一个涉及多种自身免疫、纤维化和神经退行性疾病的分子靶点，由ROCK2介导的信号通路在调节炎症和纤维化反应中具有重要作用。因此，TQ05105通过对JAK/STAT通路、ROCK2信号通路产生作用，从而发挥治疗MF、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的作用。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前TQ05105正在开展针对MF的多中心II期试验。

       凌科药业的LNK01002是一款JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制剂，可以同时有效地靶向三个驱动激酶靶点，可潜在地用于治疗对于传统治疗方案无效，或者耐药的病人群体，具有全球首 创的潜力。目前LNK01002正在国内开展用于MF治疗的I期临床试验。

       在针对MF治疗领域的JAK抑制剂研发上，国内企业虽然未占先发优势，但未来可以凭借差异化设计提升安全性等，不是没有弯道超车的可能。

       参考来源：

       1.Ojjaara(momelotinib) approved in the US as the first and only treatment indicated for myelofibrosis patients with anaemia.

       2.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-drug-adults-rare-form-bone-marrow-disorder.

       3.Gerds AT, Verstovsek S, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study [published online ahead of print, 2023 Jul 27]. Lancet Haematol. 2023;S2352-3026(23)00174-6. doi:10.1016/S2352-3026(23)00174-6.

       4.Therapeutic potential of JAK2 inhibitors . Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2009) 2009 (1): 636-642.