导读：

       阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病。现代治疗只能缓解症状，但不能延缓疾病进展。姜黄素是一种天然衍生的化合物，在AD治疗中显示出显着的治疗效果。最近，分子杂交已被用于将姜黄素中存在的药效基团与其他AD药物的药效基团相结合，从而产生一系列通过多种机制增强治疗效果的新型化合物。宁夏医科大学药学院李娟等简要总结了AD的各种发病假说和姜黄素在AD中的作用机制，以及分子杂交的概念。文章链接https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116070。

       正文：

       阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是老年人痴呆的最常见原因，占所有痴呆病例的60%-80%。其临床特征为进行性认知障碍，神经病理学特征为淀粉样斑块和神经原纤维缠结。根据国际阿尔茨海默病组织发布的《2023年世界阿尔茨海默病报告》，随着社会老龄化，全球痴呆患者人数预计将从2019年的5500万增加到2050年的1.39亿。这已成为亟待解决的社会挑战。然而，可用于治疗AD的药物极少极少，即使是已经获得批准上市的药物，争议性都很大，科学界基本认为，暂时没有一款可以治疗AD的药物，AD药物的研发被成为研发黑洞，耗费了大量的金钱。FDA批准的药物包括阿杜卡单抗、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和美金刚。遗憾的是，这些药物只能解决AD症状，缺乏治愈能力。此外，AD的根本原因仍不清楚，这使得现有的药物设计工作具有推测性，近几十年来，科学家们大力研究AD的发病机制，并提出了多种假设。

       2021年6月，美国食品和药物管理局 （FDA）通过快速审批通道批准了由渤健（Biogen）和卫材（Eisai）共同研发的阿尔茨海默症新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm，中文名阿杜卡玛单抗），这是FDA在2003年批准美金刚，暌违18年之后，批准的又一款AD药物。这款新药的获批理应带来欢欣鼓舞，然而更多的却是争议甚至成了FDA的一个负面 新闻。而在国内，国家药监局(NMPA)于2019年11月2日批准国产AD药物九期一(甘露特纳，GV-971)同样引发了业界热烈讨论。实可谓"一种疾病，两种药物，争议无计可消除"。

       作为一种神经退行性疾病，AD的发病机制是多因素的。研究人员提出了各种假说，包括 Aβ 级联假说、Tau 假说、胆碱能假说等。

       Aβ 级联假说指出，淀粉样蛋白-β （Aβ） 是由淀粉样蛋白前体蛋白 （APP） 的蛋白酶裂解产生的。APP被β-分泌酶和γ-分泌酶复合物依次切割，导致不同长度的Aβ肽释放。在 Aβ 肽中，Aβ40是最丰富的形式，但致病性较低，而 Aβ42是淀粉样斑块的主要成分，被认为是毒性最强的。先前的研究表明，Aβ可以通过其直接的神经毒性作用和间接作用加重AD的进展，包括诱导氧化应激，损害线粒体功能，引发神经炎症和破坏突触功能。

       Tau 是最丰富的微管相关蛋白。其主要生理功能包括促进微管蛋白聚合成微管，维持微管稳定性，促进神经突生长。Tau 的过度磷酸化导致其微管结合亲和力降低，导致 Tau 聚集并最终形成 NFT。致病性tau已被证明会影响微管组装，损害轴突转运，损害突触功能，并最终导致细胞死亡。

       胆碱能假说是第一个关于AD发病机制的理论。胆碱能系统在调节中枢神经系统的神经发生、神经元分化、突触可塑性和神经保护方面起着至关重要的作用。在AD患者中，已经观察到胆碱乙酰转移酶活性显着降低，导致乙酰胆碱水平显着下降。

       姜黄素（图1）是一种天然存在的双酮色化合物，从姜科和天南星科某些植物的根茎中提取。作为一种多酚类化合物，它具有多种药用活性，包括抗AD、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌和抗糖尿病特性。姜黄素的I期临床试验表明，姜黄素在高达8g/d的剂量下对人体无毒，持续3个月，表明即使在高剂量下也是安全的。然而，姜黄素有限的药代动力学和生物利用度对其应用提出了重大挑战。因此，姜黄素的衍生物和纳米制剂已被开发出来，以解决其有限的生物利用度问题。

       姜黄素抑制 Tau 蛋白过度磷酸化的能力已被广泛研究。研究者发现姜黄素可以减弱Aβ诱导的Tau过度磷酸化。姜黄素可能通过几种潜在机制抑制归因于过度磷酸化 Tau 的神经毒性作用。首先，姜黄素可以抑制激酶，如GSK-3β和细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5），这些激酶会过度磷酸化Tau蛋白。此外，体外研究观察到姜黄素和 Tau 蛋白之间的直接相互作用。姜黄素一方面破坏β片结构的形成，抑制Tau聚集，另一方面，它分解预先形成的Tau丝。此外，研究表明，姜黄素可增强致病性 Tau 的清除率。姜黄素激活自噬通过促进 BCL2 相关 athanogene 2 （BAG2） 的表达来降低二聚体 Tau 的水平，BAG2 是一种已知可促进 Tau 递送至蛋白酶体进行降解的蛋白质。

       最近的研究表明，姜黄素通过直接和间接的抗氧化途径发挥抗氧化特性。姜黄素的直接抗氧化能力主要体现在清除自由基的能力上，这归因于其两个酚羟基和β-二酮部分。在许多体外抗氧化实验中，姜黄素已显示出对各种自由基的强大清除能力。此外，姜黄素的金属离子螯合能力有助于减少自由基。另一方面，姜黄素通过上调抗氧化酶发挥间接抗氧化作用，包括血红素加氧酶1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和参与合成内源性抗氧化剂的酶，特别是谷胱甘肽（GSH）。

       除了上述主流机制外，还有令人信服的证据支持姜黄素的抗炎活性。该化合物通过减轻小胶质细胞活化、抑制促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-12）的表达以及诱导抗炎介质（包括 HO-1/NRF-2、PPARα-γ 和 IL-4）的产生来降低 AD 的神经炎症作用。此外，研究人员观察到姜黄素可以抑制AChE mRNA表达水平，有效防止Cd诱导的AChE活性升高。虽然姜黄素直接与AChE相互作用，但其抑制活性仍然较弱（IC50= 67.69μM）。此外，姜黄素与肠道微生物群的相互作用具有潜在的抗AD特性。一方面，姜黄素可能会降低与AD发展相关的特定细菌分类群的相对丰度。另一方面，肠道微生物显示出将姜黄素代谢成一系列神经保护化合物的能力。

       姜黄素在药物开发中的应用[1]

       大量研究通过各种机制证明了姜黄素对AD的神经保护作用。近几十年来，药物研发主要遵循"一靶点一药"的方法，这在临床实践中已被证明是成功的。然而，许多复杂疾病，如癌症和阿尔茨海默病，涉及多个器官、组织和潜在靶点。因此，以前的范式存在局限性，某些疾病可能无法得到最好治疗。为了应对这些挑战，提高药物疗效和安全性，研究人员逐渐将重点转向多靶点治疗。该领域包括三种不同的治疗方法：复杂药物治疗、固定剂量组合 （FDC） 药物和多靶点药物。复杂的药物疗法，也称为"鸡尾酒疗法"，涉及同时使用具有不同机制的多种药物来治疗疾病。然而，这种方法可能导致患者依从性差和药物相互作用的风险。FDC药物的配制方法是将固定剂量的不同药物组合成单一剂型，克服了患者依从性差的问题。然而，患者之间代谢率的差异导致了FDC药物的复杂药代动力学和药效学关系。鉴于上述疗法的缺点，杂交分子或设计的多配体（DML）已成为一种有前途的替代方案。杂化分子是具有两个或多个结构域的单一化学实体，具有具有不同生物活性的不同药效团。在治疗多因素疾病的背景下，与多组分药物相比，杂化分子具有明显的优势，包括药物不良相互作用的风险更低、耐药性降低、PK和PD关系更可预测，以及药物疗效的提高。

       文献详情：

       [1]Zang W B, Wei H L, Zhang W W, et al. Curcumin hybrid molecules for the treatment of Alzheimer's disease: Structure and pharmacological activities[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023: 116070. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.116070.

       作者简介：roger，广东广州人，硕士研究生，工程师，主要研究方向为分析方法学，仪器原理与研制，凝聚态物理，电学理论与超导体理论，理论物理等等。