核素药物的起源可以追溯到20世纪中叶，第一个核素药物“放 射性碘131(I-131)”被用于治疗甲状腺癌。

       20世纪60年代至70年代中期，随着可编程计算机和扫描成像技术的引入，核素成像更为普及，核素药物的应用和研究形成了规模化。

       核素药物具有高灵敏度、高特异性和低毒副作用等优点，在肿瘤诊断和治疗、心血管疾病、神经系统疾病、骨科疾病诊断与治疗、内分泌疾病的诊断和治疗等方面，具有广泛的应用前景。

       核素药物发展的里程碑事件

       • 1946年：首次成功将放 射性物质注射到人体内治疗肿瘤

       1946年，美国乔治亚理工学院的生物物理学家约翰·劳什敏（John H. Lawrence）和他的团队，首次成功地将放 射性物质注射到人体内治疗肿瘤，这一历史性事件被认为是核素药物的发展里程碑之一。

       图1 Dr. John H. Lawrence, 1904/1/7 –1991/9/7

       图片来源：wikipedia

       当时，约翰·劳什敏从医学物理学家海曼达（Hal Anger）那里获得了一个原型扫描仪，该仪器可以精确地探测放 射性同位素在人体内的位置，这一技术在当时还是十分新颖的。劳什敏研究核素药物的目的是在体内定位肿瘤，然后使用放 射性物质进行治疗，最终达到治疗和较低的副作用的平衡。

       他和他的团队在1946年开始了人体实验，最初使用的是放 射性磷，然后在磷治疗的基础上尝试了放 射性铀、银和钾。

       • 1950~1960年代：核素药物开始被广泛地应用于诊断

       这一时期，放 射性核素药物开始被广泛地应用于诊断和治疗。其中最显著的例子是使用放 射性碘-131（I-131）进行甲状腺扫描和治疗。

       除了在甲状腺疾病中的应用，放 射性核素药物还在其他领域得到了广泛应用。例如，骨扫描使用放 射性核素药物来检测骨骼中的异常，如肿瘤、骨折和骨髓炎等疾病。放 射性核素药物还被用于检测心脏疾病的心肌灌注和肺部疾病的通气和血流。

       同一时期，麻省理工学院的戈登-布朗内尔建造了第一个利用正电子湮灭作为成像工具的检测器装置，这是未来PET扫描仪的先驱。

       图2 Gordon L. Brownell

       图片来源：news.mit.edu

       • 1983年：FDA批准了首 个放 射性药物治疗晚期骨髓癌----钴-60（Co-60），标志着核素药物向治疗领域延伸

       钴-60是一种放 射性同位素，可以发射γ光和β粒子，被广泛用于肿瘤放疗和放 射性同位素治疗。此举标志着放 射性药物治疗癌症迈出了重要的一步，对癌症治疗和全球医学健康发展有着重要的历史意义。

       钴-60的批准，使放 射性药物正式成为治疗癌症的一种重要手段。这项工作为全球医学健康发展创造了先例，并极大地推动和促进了放 射性药物的研究和应用。同时，也为治疗癌症的多元化提供了新的治疗思路和手段，改善了癌症患者的疗效和生命质量。

       •1998年：FDA批准 MIBI(99mTc-sestamibi) 用于乳腺癌检测，标志着核素成像技术进入了一种新的发展阶段

       1987年，Muller等首次报道了99mTc-sestamibi用于肿瘤检测；两年后，Hassan等报道了99mTc-sestamibi用于肺癌成像。到了1992年，Aktolun等报道第一例99mTc-sestamibi用于乳腺癌检测的病例。

       MIBI被证明是一种特别有效的用于心肌扫描和癌症诊断的药物。由于其良好的组织分布、代谢能力和比较低的剂量，MIBI成为一种重要的诊断工具，兼有荧光和放 射性检测的双重优势。其诊断效果比传统的影像学技术（如X光和CT扫描）更准确，能够提高诊断的准确性，并且能够定位到更多的病变区域。这对于恶性肿瘤的早期诊断及治疗至关重要。

       MIBI为肿瘤诊断和治疗提供了新的方法和途径，成为了医学影像学发展的一个亮点。

       • 2000s初： “Zevalin(R)”和“Bexxar(R)”两种抗体药物获批，用于恶性B细胞淋巴瘤的治疗

       Zevalin(R) 和 Bexxar(R) 都是小分子抗体偶联药物，用于治疗Non-Hodgkin's lymphoma (NHL)。这两种药物都是由于科学家将放 射性元素结合到单克隆抗体上而得以产生。

       图3 Zevalin(R)和Bexxar(R)的结构式

       图片来源：Med. Chem. Commun., 2014, 5, 408–431

       Zevalin(R) 由两个单克隆抗体、Ibritumomab（用于标记癌细胞）和放 射性同位素Yttrium-90（用于破坏癌细胞）组成。该药物通过喷细胞剂和靶向同位素治疗技术，结合了抗肿瘤作用和放 射性治疗效果，被用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。

       Bexxar(R)是由抗CD20单抗和放 射性碘-131组成的，可用于治疗较难治愈的非霍奇金淋巴瘤，特别是对化疗和辅助治疗无效的患者。

       • 2013年：世界上第一个商业化alpha粒子核素药物“Xofigo(R)”被批准并上市

       Xofigo(R)是由挪威的阿尔贝蒂娅（Algeta）生物技术公司和德国的Bayer医药公司合作开发的，主要用于治疗转移性骨癌。

       Xofigo(R)的活性部位模拟了钙，具有亲骨性，通过与骨骼中的羟基磷灰石（HAP）形成复合物，能够以同化钙的方式沉积在骨中，减少了化疗的副作用并且给予患者更多的时间去行常规的治疗。其主要成分是放 射性同位素Radium-223，其核素释放alpha粒子，与成骨细胞接触并释放能量，从而摧毁恶性肿瘤细胞，同时对正常组织的伤害很小。

       该药物被认为是一种颠覆性的治疗方法，可以显著延长转移性骨癌患者的生存时间。在临床试验中，Xofigo(R)与安慰剂相比，能够延长骨癌患者的平均生存时间达到3.6个月。并且，此药物还能减轻病人疼痛等症状，提高患者的生活质量。

       Xofigo(R)作为世界上第一个商业化的alpha粒子核素药物，不仅为患者提供了新的治疗方法和途径，也被认为是医学界的一项重大创新，对于全球医疗健康产业的发展和进步做出了巨大贡献。

       图4 Xofigo(R)

       图片来源：参考资料

       • 2018年：核素药物“Lutathera(R)”获批，用于胃肠神经内分泌瘤的治疗

       Lutathera的研发始于法国的CIS bio international公司，后来该公司与美国的Ion Beam Applications公司合并成为了Advanced Accelerator Applications（AAA）。

       AAA完成Lutathera的临床研究并在欧盟获得了2017年的批准，在美国获得了2018年的批准。临床试验表明，Lutathera能够显著地减少NETs患者的肿瘤体积并延长患者的生存期。

       与传统的治疗方法相比，Lutathera减少了肿瘤体积达65%以上，同时疗效更持久。在一项名为NETTER-1的试验中，与使用选肽放 射性治疗（PRRT）的安慰剂组相比，Lutathera治疗组的患者的药物治疗显著降低，并且疾病稳定期更长。

       图5 Lutathera(R) 结构式

       图片来源：Drugs.com

       代表性核素及核素药物的应用

       • 氟脫氧葡萄糖（FDG）

       氟脫氧葡萄糖是一种代表性的核素药物，它是由放 射性同位素氟-18与葡萄糖分子结合而成的。FDG被广泛应用于癌症诊断和评估治疗反应。

       • 抗体标记核素药物

       这类药物是在单克隆抗体的基础上，通过键合放 射性同位素形成的。这些药物具有高度的特异性和亲和力，可以诊断和治疗多种疾病。如锝-99labeled anti-CD20 抗体疗法用于治疗白血病和淋巴瘤等血液系统疾病。

       • 碘-131和碘-123

       碘-131和碘-123是广泛用于甲状腺扫描和治疗的核素药物，它们通过掺入甲状腺组织中，辐射甲状腺组织从而达到治疗的治疗效果。

       • 放 射性铊（Tl-201）

       用于心肌灌注显像，可以检查心肌缺血、梗塞、心肌炎和心肌病等疾病。

       • 放 射性铜（Cu-64）

       用于PET扫描，可以早期发现肝癌和前列腺癌等恶性肿瘤。

       核素药物未来趋势

       未来核素药物将朝着以下几个方面发展:

       提高特异性，减少副作用的发生；

       利用分子靶向策略和高亲和力抗体，推动核素药物精准治疗，调高疗效；

       多功能核素药物的开发，涉及到多种治疗或诊断功能；

       生物标记，开发更多的底物，发掘新的生物标记，并且提高检测及治疗的精度和效果。

       结     语

       经过几十年的发展，从放 射性元素的利用，到小分子同位素标记物的合成，再到抗放 射性抗体偶联物的开发，核素药物为患者的治疗提供新的选择，为疾病的诊断、治疗提供了更多的选择。

       随着技术的不断进步和市场需求的不断增加，可以预见，核素药物的发展前景广阔。

       参考资料

       https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/xofigo-radium-223-dichloride-for-the-treatment-of-prostate-cancer-with-bone-metastases/