2024年4月11日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效、高选择性的小分子YAP/TEAD抑制剂TYK-01054获得美国食品药品监督管理局（FDA）同意开展临床试验的正式函件（Study May Proceed Letter）。这是同源康医药第六个获得FDA批准临床试验的创新药。

       目前全球没有获批上市的YAP/TEAD抑制剂，仅有5款药物处于早期临床试验阶段（均为I/II期），针对此靶点开发的药物具有潜在的广泛临床应用前景。

       同时，同源康医药已与国家食品药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）进行了TYK-01054的Pre-IND沟通交流，将于近期正式提交IND，有望于2024年6月获得NMPA批准的临床试验通知书。

       关于TYK-01054

       TYK-01054是浙江同源康医药股份有限公司自主研发的一款口服的高效、高选择性的小分子YAP/TEAD抑制剂，拟用于治疗多种晚期肿瘤，如恶性间皮瘤、头颈鳞状细胞癌、食管癌、胰腺癌、神经鞘瘤和肉瘤等。TYK-01054在临床前体外及体内药效试验中前述多个瘤种展现了良好的抑制作用，在正常细胞不敏感的剂量下，仅选择性地抑制癌细胞的生长，因此具有良好的耐受性和安全性，以上结果为后期临床研究的开展提供了有力的依据。

       关于YAP/TEAD

       Hippo通路从果蝇到哺乳动物都高度保守，在调节细胞生长、器官大小和肿瘤发生中发挥着关键作用 [1-3]。Hippo/Yap 通路的主要蛋白主要分为三组：（i）上游调节因子CD44、NF2和RASSF1A；(ii) 核心激酶 MST1/2、LATS1/2、FAT1-FAT4 及其各自的接头 SAV1 和 MOB1；(iii) 下游效应子，即YAP、TAZ 和TEAD [1, 4, 5]。LATS1/2通过磷酸化抑制转录共激活剂YAP/TAZ，从而导致YAP/TAZ在细胞质中隔离并降解。未磷酸化时，YAP/TAZ 易位至细胞核并与TEAD家族转录因子结合以诱导基因转录，包括 CTGF、Cyr61、AREG 或 Axl（细胞增殖）、Survivin (Birc-5)、Sox2、 Nanog 和 Oct4（干性、多能性）[1, 4, 5]。

The Figure source: Cells, 18 Apr 2022, 11(8):1370

图片来源：同源康医药官微

       由于YAP/TAZ缺乏明显的可成药口袋或催化生态位，因此TEAD上保守的中央脂质口袋的发现为 Hippo/Yap 通路的治疗干预提供了最有前途的途径之一。临床前研究表明 TYK-01054能结合TEAD并抑制了 TEAD 下游基因的表达；TYK-01054在由NF2缺失突变驱动的恶性间皮瘤H226 CDX小鼠模型中具有优异的疗效；TYK-01054还在Fat1基因截短的HNSCC PDX肿瘤小鼠模型中表现出了显着的功效。其它临床前研究结果还发现。YAP/TAZ/TEAD 信号传导的失调可能是对各种靶向疗法和化疗产生内在和获得性耐药的主要机制[6]。FDA 批准的间接阻断 YAP/TAZ 激活或 YAP/TAZ 关键下游靶点的药物在临床上已显示出降低治疗耐药性的结果[6]。因此，直接抑制YAP/TAZ/TEAD 信号通路的小分子口服候选药物TYK-01054将有可能为出现耐药的肿瘤患者带来切实的希望。

       References：

       1. Zheng Y, Pan D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease. Dev Cell. 2019;50(3):264-82.

       2. Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D. The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP. Cell. 2005;122(3):421-34.

       3. Dong J, Feldmann G, Huang J, Wu S, Zhang N, Comerford SA, et al. Elucidation of a universal size-control mechanism in Drosophila and mammals. Cell. 2007;130(6):1120-33.

       4.Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014;94(4):1287-312.

       5.Ma S, Meng Z, Chen R, Guan KL. The Hippo Pathway: Biology and Pathophysiology. Annu Rev Biochem. 2019;88:577-604.

       6.Nguyen CDK, Yi C. YAP/TAZ Signaling and Resistance to Cancer Therapy. Trends Cancer. 2019 May;5(5):283-296. doi: 10.1016/j.trecan.2019.02.010. Epub 2019 Mar 27. PMID: 31174841; PMCID: PMC6557283.